Étude ILOC : étude de phase 2 évaluant l’efficacité d’une immunothérapie associée à une ablation de tumeur locale par radiofréquence ou par radiothérapie stéréotaxique chez des patients ayant un cancer colorectal avec des métastases hépatiques.

Résumé

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases, notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Le trémélimumab et le durvalumab sont des traitements de thérapie ciblée qui agissent en intervenant à un niveau précis du développement de la cellule tumorale, ralentissant ou arrêtant sa prolifération. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité d’une immunothérapie associée à une ablation de tumeur locale par radiofréquence ou par radiothérapie stéréotaxique chez des patients ayant un cancer colorectal avec des métastases hépatiques. Tous les patients recevront du durvalumab toutes les 4 semaines associé à du trémélimumab jusqu’à 4 fois durant une cure de 4 semaines et une ablation par radiofréquence ou une radiothérapie stéréotaxique sur 1 semaine 8 à 14 jours après la première administration de durvalumab associé au trémélimumab. Le traitement sera répété pendant 4 cures ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement puis les patients recevront un traitement d’entretien par durvalumab toutes les 4 semaines jusqu’à la 48e semaine, progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 4,5 ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3547
• EudraCT/ID-RCB : 2017-001375-22
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03101475

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude EORTC ILOC : Phase II d’une immunothérapie associée à une ablation de tumeur locale (ablation par radiofréquence [ARF] ou radiothérapie stéréotaxique) chez des patients présentant des métastases hépatiques du cancer colorectal.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2 non randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent du durvalumab en IV toutes les 4 semaines en association avec du trémélimumab en IV jusqu’à 4 fois durant une cure de 4 semaines et une ablation par radiofréquence par voie percutanée ou une radiothérapie stéréotaxique de 30 Gray, à raison de 3 fractions de 10 Gray sur 1 semaine de J8 à J14 après la première administration du traitement à l’étude. Le traitement est répété pendant 4 cures maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement puis les patients reçoivent un traitement d’entretien par durvalumab en IV toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 48 ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont suivis pendant 4,5 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer le taux de réponse globale sur des lésions non traitées par ablation ou radiothérapie.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la faisabilité et la sécurité.
• Évaluer l’impact de la technique locale sur les résultats
• Évaluer les biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal confirmé histologiquement.
• Métastases hépatiques, avec ou sans maladie extra hépatique, non éligibles à un traitement curatif par résection et/ou par ablation locale ou par radiothérapie.
• Imagerie de référence disponible dans les 3 semaines précédant l’inscription à l’étude.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Maladie stable ou rémission partielle selon les critères RECIST 1.1 après 4 à 6 mois de traitement de première ligne du cancer colorectal (au moins deux associations fluoropyrimidine associé à l’irinotécan ou fluoropyrimidine associé à l’oxaliplatine avec ou sans inhibiteur de la FEVG ou agent anti‐DFGe).
• Métastases hépatiques pouvant faire l’objet d’une ablation ou d’une radiothérapie stéréotaxique à la fin des 4 à 6 mois de traitement de première ligne.
• Au moins deux métastases hépatiques mesurables ou au moins une métastase hépatique mesurable et une lésion extra hépatique mesurable non traitées par ablation ou radiothérapie stéréotaxique.
• Échantillon tumoral disponible pour l’analyse des biomarqueurs (par ex : MSI, PDL-1).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (sauf en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine > 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé < 470 ms (formule de Fredericia).
• Poids > 30 kg.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 90 jours après la dernière dose du durvalumab ou 180 jours après la dernière dose du trémélimumab.
• Test de grossesse sérique dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Réponse complète ou partielle avec une diminution d’au moins 80 % de toutes les mesures des lésions cibles à un traitement de première ligne du cancer colorectal ou dégénérescence kystique quasi complète des métastases hépatiques.
• Métastases connues au cerveau ou antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Troubles auto‐immuns ou inflammatoires actifs ou passés (par ex : maladies inflammatoires de l’intestin y compris une colite ou une maladie de Crohn), diverticulite (les patients ayant une diverticulose sont autorisés), lupus systémique érythémateux, sarcoïdose ou syndrome de Wegener (par ex : granulomatose accompagnée de polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite).
• Lésions hilaires du foie près des conduits biliaires centraux à traiter par ablation par radiofréquence.
• Infection active (par ex : tuberculose), ulcère peptique actif, gastrite active, cirrhose du foie CHILD B+ ou C, diathèses hémorragiques actives, antécédents d’immunodéficience primaire ou autre maladie intercurrente non contrôlée (les patients ayant une maladie extra hépatique limitée, une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal, une maladie de peau chronique ne nécessitant pas de traitement systémique ou une maladie cœliaque contrôlée sont autorisés).
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque.
• Traitement de première ligne du cancer colorectal dans les 35 jours avant l’inclusion (les patients sous bévacizumab dans le cadre du traitement de première ligne doivent suivre une période de sevrage d’au moins 21 jours entre la dernière dose et le début prévu du traitement par ablation locale).
• Radiothérapie antérieure du foie, de l’estomac ou de la partie inférieure du thorax.
• Radioembolisation antérieure du foie.
• Traitement antérieur par inhibiteur de PD1 ou de PD‐L1 (par ex : durvalumab), CTLA‐4 (par ex : trémélimumab ou autres inhibiteurs de point de contrôle) ou autre immunothérapie dans les 12 derniers mois.
• Traitement antérieur ou actuel par immunosuppresseur dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude (les patients sous corticoïdes intranasaux ou inhalés ou corticoïdes systémiques à des doses ≤ 10 mg/jour de prednisone ou de corticoïdes équivalents, ou stéroïdes comme prémédications pour les réactions d’hypersensibilité sont autorisés).
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant l’entrée dans l’étude ou dans les 30 jours avant l’administration de durvalumab.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédents d’allogreffe.
• Toxicités non résolues de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE v4.0 liées à un traitement anticancéreux antérieur (les patients ayant une alopécie ou un vitiligo sont autorisés).
• Antécédents d’hypersensibilité au durvalumab, au trémélimumab ou à l’un des excipients.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse globale.