Etude IMGN632-0801 : étude de phase 1b-2, évaluant la sécurité d’emploi et la tolérance de l’IMGN632 et évaluant son activité antileucémique quand il est associé à de l’azacitidine et/ou du vénétoclax, chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë exprimant le CD123 et récurrente, puis quand administré seul chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë multirésistante après le traitement de première ligne.

Résumé

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) se caractérise par une surproduction de cellules B blastiques (immatures). Ces cellules blastiques se développent anormalement et ne deviennent pas des cellules sanguines matures. Avec le temps, les cellules blastiques prennent la place des cellules sanguines normales, les empêchant ainsi d’accomplir leurs tâches. Dans plus de 90% des cas de LMA, les cellules tumorales présentent une surexpression de CD123à leur surface, .Cette molécule représente une bonne cible pour les thérapies anticancéreuses. L’IMGN632 est un conjugué anticorps-médicament anti-CD123, capable de se lier aux cellules tumorales qui expriment le CD123 et conduit ainsi à la mort cellulaire des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’IMGN632, et également d’évaluer son activité anticancéreuse quand il est associé à l’azacitidine et/ou au vénétoclax, chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë récurrente exprimant le CD123, OU quand il est administré seul chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë multirésistante après un traitement de 1ère ligne. L’étude comprendra 2 étapes. Lors de la 1ère étape, tous les patients recevront de l’IMGN632 tous les 21 jours et seront répartis en 3 groupes : - Les patients du 1er groupe recevront de l’azacitidine pendant 7 jours consécutifs tous les 28 jours. - Les patients du 2ème groupe recevront du vénétoclax tous les jours de chaque cure de 21 jours. - Les patients du 3ème groupe recevront l’azacitidine et du vénétoclax suivant les mêmes modalités que dans le 1er et le 2ème groupe Lors de la 2ème étape, les patients des 3 groupes recevront les mêmes traitements que lors de la 1ère étape,, avec de l’IMGN632 administré à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première étape. Un 4ème groupe sera ouvert, où les patients recevront de l’IMGN632 seul.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4177
• EudraCT/ID-RCB : 2019-002477-56
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04086264

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 1b/2 study of IMGN632 as monotherapy or combination with venetoclax and/or azacitidine for patients with CD123-positive acute myeloid leukemia.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b/2, en groupes parallèles, non-randomisée et multicentrique. 1- Phase 1b (escalade de dose) : les patients sont répartis en 3 groupes. Tous les patients reçoivent de l’IMGN632 en IV à J1 de chaque cure de 21 jours, selon un schéma d’escalade de dose. - Groupe 1 : les patients reçoivent également de l’azacitidine en IV ou SC de J1 à J7, tous 28 jours. - Groupe 2 : les patients reçoivent également du vénétoclax PO, tous les jours, tous les 21 jours. - Groupe 3 : les patients reçoivent également de l’azacitidine et du vénétoclax suivant les mêmes schémas que les groupe 1 et 2. 2- Phase 2 (expansion de dose) : les mêmes schémas thérapeutiques sont suivis, les patients reçoivent de l’IMGN632 à la dose recommandée, établie lors de la phase 1b. Un 4ème groupe sera ouvert dans lequel les patients reçoivent de l’IMGN632 seul.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance et déterminer la dose recommandée pour la phase 2 de l’IMGN632.

Objectifs secondaires :

• Evaluer l’activité antileucémique préliminaire.
• Evaluer les niveaux de maladie résiduelle minime.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Leucémie myéloïde aiguë (hormis leucémie promyélocytaire) CD123 positive, confirmée par cytométrie de flux ou immunohistochimie.
• L’éligibilité des patients pour recevoir un traitement standard doit être vérifiéé et, selon l'avis du médecin traitant, les patients doivent être jugés appropriés pour participer à cette thérapie expérimentale.
• Les patients n'ayant jamais été traités préalablement seront autorisés à participer à la phase d'extension pour les groupes A (IMGN632 + azacitidine) et C (IMGN632 + azacitidine + veinétoclax).
• Les patients ayant une LMA en rechute pourront être inclus à la phase d'escalade des groupes A, B et C (IMGN632 + azacitidine, vénétoclax, ou azacitidine + vénétoclax, respectivement) et à la phase d'expansion des groupes A et B et pourront avoir reçu jusqu'à 2 lignes de thérapie préalables, par exemple, un traitement de première ligne (induction, consolidation [y compris la greffe], et maintien) et un schéma de sauvetage.
• Numération leucocytaire totale < 25 x 10^9/L. L’hydroxyurea peut être utilisée afin de contrôler la numération leucocytaire avant J1 de la première cure.
• C123 détectable à l’inclusion.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS) ou Karnofsky > 70 % si incapable de se déplacer dû à un handicap chronique.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS dans les 14 jours avant l’inclusion et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL dans les 14 jours avant l’inclusion.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ≥ 45% selon échocardiogramme ou MUGA.
• Dans le cas d’antécédents d’un autre cancer, être en rémission complète et avoir complété toute chimiothérapie et radiothérapie, au moins 6 mois avant l’inclusion dans l’étude et avoir toute toxicité revenue au moins à un grade 1.
• Dans le cas d’une greffe de cellules souches, la greffe doit avoir été réalisée au moins 120 jours avant le début du traitement de l’étude et dans le cas d’une maladie du greffon contre l’hôte, le grade doit être < 2, sans immunosuppression systémique dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 12 semaines après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse négatif 3 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Pour les patients du groupe 4 uniquement: rémission complète à moins de 6 mois et multirésistance, confirmé par test de laboratoire, après thérapie d’induction/consolidation. Disponibilité d’un échantillon évaluable de moelle osseuse à l’inclusion, confirmant la multirésistance

Critères de non inclusion :

• LMA du système nerveux central.
• Pour la phase d’expansion de dose : LMA secondaire à une néoplasie myéloproliférative.
• Infection active cliniquement significative, y compris hépatite B ou C ou infection par le VIH connu et actives, ou toute autre maladie infectieuse concomitante qui, selon l’appréciation de l’investigateur, rendrait le patient inadéquat pour l’inclusion dans l’étude.
• Condition médicale grave ou mal contrôlée qui pourrait être aggravée par le traitement ou qui pourrait compromettre la sécurité des évaluations ou la compliance au protocole.
• Antécédents de syndrome d’obstruction sinusoïdale ou de maladie hépatique d’occlusion veineuse.
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l’inclusion dans l’étude, insuffisance cardiaque NYHA 3 ou 4, angine non contrôlée, arythmie ventriculaire non contrôlée ou anomalies active du système de conduction, avant l’inclusion dans l’étude.
• Thérapie anticancéreuse, y compris des produits expérimentaux, dans les 14 jours avant le début du traitement à l’étude (ou 28 jours pour les inhibiteurs de point de contrôle).
• Traitement préalable par IMGN632.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines (voir plus, dans l’absence d’une convalescence complète) avant l’inclusion dans l’étude.
• Toxicité de traitement antérieur non revenue à un grade 1 ou au niveau de base (hormis alopécie).
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survenue d’évènements indésirables.