Etude IMHOTEP : étude de phase 2, avec 4 cohortes évaluant l’efficacité du pembrolizumab MK-3475 chez des patient(e)s atteints d'une tumeur MSI/dMMR ou d'un cancer gastrique EBV+, résécable non prétraité.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer colorectal.
  • Cancer œsogastrique (gastrique, gastro-œsophagien ou œsophagien).
  • Carcinome de l'endomètre (stade III).
  • Adénocarcinome des voies biliaires.
  • Adénocarcinome du pancréas.
  • Adénocarcinome de l'intestin grêle.
  • Adénocarcinome du péritoine.

Spécialité(s) :

  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Centre Léon Bérard

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 18/10/2021
Fin d'inclusion prévue le : 15/11/2023
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 120
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 7
Tous pays: -

Résumé

Le syndrome de Lynch (LS) est un syndrome héréditaire causé par une mutation sur l'un des gènes du système MMR, mismatch repair responsables de la réparation de l'ADN. Cette altération des gènes MMR est responsable d'une instabilité des microsatellites qui est caractérisée par la perte ou le gain de nucléotides au niveau des courtes séquences répétées de l'ADN. Le risque de développer un ou plusieurs types de cancer y est accru, les plus fréquents étant les cancers colorectaux et de l'endomètre. Les autres types de tumeurs associés au LS incluent les carcinomes gastriques, ovariens, cérébraux, adrénocorticaux, sébacés, voies biliaires, intestin grêle, tractus urinaire, pancréas, sein et prostate. L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité d'un traitement par immunothérapie (pembrolizumab MK-3475) chez des patients atteints d'une tumeur résécable, non traitée avec des instabilités des microsatellites et une défaillance du système de réparation de l'ADN ou d'un cancer gastrique avec virus Epstein Barr positif. Les patients recevront le pembrolizumab MK-3475 en perfusion intraveineuse de 30 minutes, en une dose unique 4 à 6 semaines avant l'intervention chirurgicale. Une deuxième injection pourra être administrée 6 semaines après la première, en cas de délai important pour la chirurgie (dans le contexte de la pandémie de COVID9) ou de réponse insuffisante pour les tumeurs de grande taille, à la discrétion de l'investigateur. L'intervention chirurgicale sera réalisée durant la 6ème semaine (4ème semaine pour la cohorte endomètre) suivant l'injection du pembrolizumab MK-3475, ou durant la 12ème semaine en cas d'administration de 2 doses de pembrolizumab en situation néoadjuvante. Un traitement postopératoire sera administré sur décision de l'investigateur, en fonction de la réponse tumorale sur les résultats d'imagerie à 4 ou 10 semaines, du stade pathologique, de la tolérance du traitement préopératoire, de l'état général postopératoire du patient et de sa capacité à recevoir un traitement. Il consistera en soit le traitement standard (chimiothérapie et/ou radiothérapie), soit en une dose de pembrolizumab qui sera administrée toutes les 6 semaines, jusqu'à récidive de la maladie, toxicité inacceptable ou test de grossesse sérique positif ou pendant au maximum 1 an après l'intervention chirurgicale.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-004737
  • EudraCT/ID-RCB : 2020-004957-62
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04795661

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Immunothérapie en péri-opératoire dans les tumeurs MSI/dMMR.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Le statut MSI/dMMR ou EBV+ est validé impérativement par le coordonnateur pour pouvoir inclure un patient. Pour cela, le compte-rendu anatomopathologie anonymisé (IHC+PCR ou EBER ISH) est transmis par mail à l'équipe coordinatrice pour confirmation du statut. Les patients éligibles sont ensuite répartis au sein de 4 cohortes : colorectale, œsogastrique, endomètre et autres (adénocarcinome des voies biliaires, du pancréas, de l'intestin grêle ou du péritoine). Les patients sélectionnés reçoivent le pembrolizumab MK-3475 en perfusion IV de 30 minutes, en une dose unique 4 à 6 semaines avant l'intervention chirurgicale. Une deuxième injection peut être administrée 6 semaines après la première, en cas de délai important pour la chirurgie (dans le contexte de la pandémie de COVID9) ou de réponse insuffisante pour les tumeurs de grande taille, à la discrétion de l'investigateur. L'intervention chirurgicale est réalisée durant la 6ème semaine (4ème semaine pour la cohorte endomètre) suivant l'injection du pembrolizumab MK-3475, ou durant la 12ème semaine en cas d'administration de 2 doses de pembrolizumab en situation néoadjuvante. Un traitement postopératoire est administré sur décision de l'investigateur, en fonction de la réponse tumorale au scanner/IRM/endoscope à 4 ou 10 semaines, du stade pathologique (yp TNM) et de la tolérance du traitement préopératoire, de l'état général postopératoire du patient et de sa capacité à recevoir un traitement. Il consiste en soit le traitement standard (chimiothérapie et/ou radiothérapie), soit en une dose de pembrolizumab qui est administrée toutes les 6 semaines, jusqu'à récidive de la maladie, toxicité inacceptable ou test de grossesse sérique positif ou pendant au maximum 1 an après l'intervention chirurgicale. Les patients sont suivis pendant 36 mois à partir de l'inclusion (sauf en cas de retrait de consentement), avec au moins un scanner TAP tous les 3 mois durant les 2 premières années, selon les recommandations pour la pathologie.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse pathologique complète aprè la chirurgie. Evaluer L'efficacité du pembrolizumab MK-3475 en situation péri-opératoire.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la tolérance du traitement péri-opératoire selon le NCI CTC-AE v5.
  • Evaluer la morbidité post-opératoire selon la classification de Dindo-Clavien.
  • Evaluer le taux de résection R0.
  • Evaluer le taux de réponse pathologique majeure (< 10% de tumeur résiduelle viable).
  • Evaluer le taux de survie sans récidive (RFS) selon les critères RECIST 1.1.
  • Evaluer le taux de réponse globale (ORR) 4 semaines après l’injection du pembrolizumab MK-3475 pré-opératoire selon les critères RECIST 1.1.
  • Evaluer le taux de second cancer chez les patients atteints d’un syndrome de Lynch.
  • Evaluer la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) après récidive.
  • Evaluer la qualité de vie (QoL).
  • Evaluer la valeur pronostique de l’index pronostique immun LIPI pulmonaire (Lung Immune Prognostic Index).
  • Evaluer les biomarqueurs immunologiques et/ou moléculaires, avant et durant le traitement, qui pourraient prédire la réponse et/ou la résistance au pembrolizumab MK-3475.
  • Evaluer les biomarqueurs immunologiques et/ou moléculaires, avant et durant le traitement, qui pourraient prédire la rechute après la chirurgie.
  • Evaluer les biomarqueurs immunologiques et/ou moléculaires, avant et durant le traitement, qui pourraient comparer ces données selon la tumeur initiale indépendamment du statut MMR.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Tumeur localisée non métastatique histologiquement prouvée, incluse dans l’une des 4 cohortes : - Cancer du côlon (cT3/T4 N0 M0 ou cT N+ M0) OU - Cancer œsogastrique (cT2 à cT4 N M0) (gastrique, gastro-œsophagien ou œsophagien) OU - Carcinome de l’endomètre (stade III) OU - Autres types de tumeur (cT2 à cT4 N M0) : adénocarcinome du pancréas, des voies biliaires, de l’intestin grêle (duodénum, jéjunum, iléon).
  • Statut MSI/dMMR établi par immunohistochimie (IHC) [expression des protéines MMR] et réaction en chaîne par polymérase (PCR) [les deux techniques sont requises] et validé par le coordonnateur/centre de coordination ou cancers gastriques EBV-Positifs.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 à 1, évalué dans les 7 jours précédant l’inclusion.
  • Fonction hématologique : Hémoglobine ≥ 9 g/dl ou ≥ 5.6 mmol/l, Polynucléaires neutrophiles ≥ 1.0 x 109 /l, Plaquettes ≥ 100 x 109 /l.
  • Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 1.5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min/1,73m² calculée selon la formule MDRD ou CKD-EPI. La MDRD sera utilisée chez les patients > 65 ans.
  • Fonction hépatique : Transaminases ≤ 3 x LNS, bilirubine totale ≤ 1.5 x LNS (ou bilirubine directe ≤ LNS pour les patients ayant une bilirubine totale > 1,5 × LNS).
  • Fonction de coagulation : INR ou TP ≤1.5 × LNS sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que TP ou aPTT (temps de céphaline activée) se situe dans la plage thérapeutique d’utilisation prévue des anticoagulants.
  • Patient en âge de procréer acceptant d’utiliser une méthode contraceptive efficace ou d’être abstinent de toute relation hétérosexuelle pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 4 mois après la date de la dernière administration du pembrolizumab MK-3475 ou 6 mois en cas de chimiothérapie adjuvante ou patient chirurgicalement stérilisé.
  • Affiliation à un régime d’assurance maladie.
  • Consentement éclairé daté et signé.

Critères de non inclusion :

  • Tumeurs MSS/pMMR.
  • Maladie métastatique (stade IV).
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHB positive.
  • Sérologie VHC positive.
  • Maladie auto-immune systémique active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (i.e. avec l'administration d'agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou traitement immunosuppresseur). Les traitements substitutifs (par exemple thyroxine, insuline) ne sont pas considérés comme une forme de traitement systémique et sont autorisés.
  • Maladie pulmonaire interstitielle.
  • Antécédent de pneumonie (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie systémique ou pneumonie actuelle.
  • Antécédent d’hypersensibilité à un autre anticorps monoclonal.
  • Traitement immunosuppresseur ou corticothérapie (à dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) en cours ou administré au cours des deux derniers mois avant l’inclusion.
  • Infections en cours.
  • Traitement anticancéreux en cours pour un autre cancer (à discuter avec le coordinateur en cas d’hormonothérapie).
  • Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. Exemples de vaccins vivants incluant mais ne se limitant pas à : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette–Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins contre la grippe par voie intranasale (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
  • Antécédent connu de tuberculose active (bacille de la tuberculose).
  • Troubles psychiatriques ou toxicomaniaques connus qui pourraient limiter l’observance aux procédures de l’étude.
  • Femme enceinte ou allaitante ou patiente prévoyant de mener une grossesse pendant la durée prévue de l'étude (depuis la visite de screening jusqu'à 4 mois après l’administration de la dernière dose du traitement de l'étude).
  • Patient sous tutelle ou curatelle.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse pathologique complète (pRC) après la chirurgie. Une réponse pathologique complète sera définie par 0% de cellules tumorales viables.

Carte des établissements

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