Etude IMMUNOs-SBRT : étude de phase 1-2 évaluant la sécurité et l'efficacité de la combinaison d'une immunothérapie par atezolizumab et tiragolumab et d’une radiothérapie stéréotaxique chez des patients ayant un cancer du poumon, de la vessie, du rein, de la tête ou du cou métastatique.

Résumé

L'immunothérapie a changé les modèles de traitement contre le cancer, cependant, malgré l'optimisme autour de ces traitements, elle n’apporte pas de bénéfices pour tous les patients. La radiothérapie combinée améliore l'efficacité de l'immunothérapie. L'objectif de l'étude est d'évaluer la sécurité et l'efficacité de la combinaison d'une immunothérapie par atezolizumab et tiragolumab et d’une radiothérapie chez des patients ayant un cancer du poumon, de la vessie, du rein, de la tête ou du cou métastatique. Les patients recevront une radiothérapie (3 doses de 8Gy administré en 5 jours, en respectant un délai d'au moins 24 heures entre chaque fraction) combinée à une immunothérapie par atezolizumab et tiragolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.  Pour les 6 premiers patients, la combinaison utilisera un schéma séquentiel (d'abord la radiothérapie puis le début d'atezolizumab et tiragolumab).  Si les critères de sécurité sont respectés, les patients suivants recevront un schéma concomitant (le début de la radiothérapie coïncidera avec le début d'atezolizumab et tiragolumab).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004981
• EudraCT/ID-RCB : 2021-003848-25
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05259319

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude en ouvert, multicentrique, de phase I avec cohortes d'extension, évaluant la sécurité et l'efficacité de la combinaison d'atezolizumab, de tiragolumab et d’une radiothérapie stéréotaxique chez des patients atteint d’un cancer métastatique.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1, multicentrique, en 2 phases incluant une phase 1 d'escalade de dose (12-18 patients) et une phase 2 d'extension de cohortes (74 patients). Les patients reçoivent une radiothérapie stéréotaxique (3 doses de 8Gy administré en 5 jours, en respectant un délai d'au moins 24h entre chaque fraction), atezolizumab (IV) toutes les 3 semaines et tiragolumab (IV) toutes les 3 semaines. Pour les 6 premiers patients, la combinaison utilise un schéma séquentiel (d'abord la radiothérapie puis le début d'atezolizumab et tiragolumab). Si les critères de sécurité sont respectés, les patients suivants reçoivent un schéma concomitant (le début de la radiothérapie coïncide avec le début d'atezolizumab et tiragolumab). La deuxième phase comporte 4 cohortes de patients : cancer du poumon non à petites cellules métastatique (cohorte 1), cancer de la vessie métastatique (cohorte 2), carcinome rénal métastatique (cohorte 3) et carcinome métastatique de la tête et du cou (cohorte 4). L’association d’immunothérapie (atezolumab + tiragomumab) est administrée pendant maximum 24 mois ou jusqu’à progression de la maladie.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'innocuité de la combinaison de l’atezolizumab, du tiragolumab et de la radiothérapie stéréotaxique corporelle dans un schéma séquentiel ou concomitant et déterminer le schéma d'administration (séquentielle ou concomitante).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans progression après traitement (radiothérapie stéréotaxique corporelle combinée à de l'atezolizumab et à du tiragolumab) dans les cohortes d'extension.
• Evaluer la sécurité à long terme du traitement (radiothérapie stéréotaxique corporelle combinée à de l'atezolizumab et à du tiragolumab).
• Evaluer la survie globale après traitement (radiothérapie stéréotaxique corporelle combinée à de l'atezolizumab et à du tiragolumab).
• Evaluer le taux de réponse globale et le taux de non progression après traitement (radiothérapie stéréotaxique corporelle combinée à de l'atezolizumab et à du tiragolumab).
• Evaluer la durée de la réponse et la durée de non progression après traitement (radiothérapie stéréotaxique corporelle combinée à de l'atezolizumab et à du tiragolumab).
• Evaluer l'effet abscopal.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cohorte 1 : Cancer du poumon non à petites cellules métastatique.
• Cohorte 1 : Tumeur sans addiction oncogène (EGFR/ALK/ROS/BRAF) qui progresse après une chimiothérapie à base de platine et une immunothérapie administrée en traitement séquentiel ou concomitant, et pas de carcinome de type lymphoépithéliome.
• Cohorte 2 : Cancer de la vessie métastatique.
• Cohorte 2 : Progression après une thérapie à base de platine avec ou sans entretien avec un anti PD1/PDL1.
• Cohorte 3 : Carcinome rénal métastatique.
• Cohorte 3 : Traitement de seconde ligne après une première ligne administrée conformément aux directives relatives au traitement standard du cancer du rein (agent antiangiogénique, inhibiteur de tyrosine kinase, seul ou associé à une immunothérapie).
• Cohorte 4 : Carcinome métastatique de la tête et du cou.
• Cohorte 4 : Récidive locorégionale ou métastatique en première ligne et non-éligibilité à la chirurgie.
• Maladie avancée et le patient ne doit pas être candidat à un autre régime thérapeutique approuvé dont on sait qu'il apportera un bénéfice clinique significatif selon le jugement de l'investigateur.
• ≥ 3 lésions (unidimensionnelles ≥ 10 mm) mesurables (critères RECIST v1.1) avec au moins une lésion qui ne sera pas irradiée pour tester l'effet abscopal et au moins 2 lésions irradiables.
• ≥ 1 site tumoral non irradié qui peut être biopsié à des fins de recherche.
• Pour les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-PD-1/L1 : avoir obtenu une réponse complète ou partielle ou une maladie stable et avoir ensuite présenté une progression de la maladie alors qu'ils étaient encore sous traitement anti-PD-1/L1 et avoir reçu ≥ 2 doses de traitement anti-PD-1/L1 approuvé.
• Espérance de vie > 6 mois.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dl, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 G/l, plaquettes ≥ 100 G/l, globules blancs ≥ 2,5 G/l (ou dans les limites normales des laboratoires locaux) et lymphocytes ≥ 0,75 G/l.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine (formule de Cockcroft et Gault) ≥ 30 ml/min, et albumine ≥ 25 g/l.
• Rapport normalisé international ou temps de céphaline activée ≤ 1,5 x LNS.
• Calcium sérique dans les limites normales de laboratoire.
• ≥ 3 semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer de la période de sélection à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et/ou de tiragolumab et 6 mois après la dernière dose de radiothérapie.
• Consentement éclairé signé.
• Critères pour confirmer l'inclusion :
• ≥ 2 lésions mesurables pouvant recevoir 3 x 8 Gy par SBRT selon les contraintes de dose aux organes à risque imposées par le protocole.
• En cas de lésion précédemment traitée par radiothérapie, les contraintes sur les organes à risque doivent être respectées après avoir fait la somme des plans de traitement.

Critères de non inclusion :

• Preuve de métastases symptomatiques du système nerveux central ou leptoméningées.
• Traitement par des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
• Insuffisance cardiaque congestive ≥ classe 2 (NYHA), angor instable or récente (début dans les 3 derniers mois), infarctus du myocarde moins de 6 mois avant l'inclusion, arythmies cardiaques non contrôlées, fraction d'éjection du ventricule gauche connue < 50%.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la transplantation de cellules souches allogéniques.
• Maladie hépatique cliniquement significative connue.
• Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal au cours des 12 derniers mois.
• Antécédents de maladie auto-immune.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie médicamenteuse ou idiopathique, signes de pneumopathie active.
• Diabète sucré de type II mal contrôlé défini par une glycémie à jeun de dépistage ≥ 160 mg/dL.
• Infections sévères dans les 2 semaines précédant l'inclusion (ex : infection SARS-Cov-2, hospitalisation pour des complications d'une infection, bactériémie ou pneumonie sévère).
• Antibiotiques par voie orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant l'inclusion.
• Toute contre-indication à la biopsie de la tumeur.
• Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiation ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve de stabilité clinique de la maladie depuis >2 semaines avant l'inclusion.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début de l'étude ou prévision qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie Epstein-Barr positive.
• Tuberculose active.
• Maladie maligne antérieure ou concomitante de moins de 3 ans.
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un des composants de sa formulation.
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques graves à des anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou à des protéines de fusion.
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique significative dans les 28 jours précédant l'inclusion.
• Utilisation concomitante d'un traitement concomitant interdit ou prévision que de tels médicaments/traitements concomitants seront nécessaires pendant l'étude.
• Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique au cours des 30 derniers jours.
• Participation antérieure à cette étude.
• Incapacité à suivre et respecter les procédures de l'étude pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Patient privé de liberté ou placé sous tutelle, curatelle ou protection judiciaire.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicités dose-limitantes (phase 1). Taux de survie sans progression à 6 mois après le début du traitement (phase 2).