Etude INA03 : étude de phase 1, évaluant la tolérance et la sécurité d’emploi de l’anticorps INA03, chez des patients ayant une leucémie réfractaire ou en rechute.

Résumé

Les leucémies sont des cancers des cellules de la moelle osseuse, en charge de la formation des cellules contenues du sang. Les leucémies se manifestent par la prolifération de cellules immatures dans le sang, et bloquer à ce stade d’immaturité ces cellules ne peuvent pas assurer leur fonction normale. L’INA03 est un nouvel anticorps monoclonal qui constitue un nouveau traitement pour les leucémies. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emplois et la tolérance de l’INA03 sur des patients ayant une leucémie résistante aux traitements classiques ou en rechute. L’étude se déroulera en 2 étapes et les patients recevront l’INA03 toutes les 2 semaines lors de cures de 28 jours. Lors de la 1ère étape de l’étude, les patients seront répartis par groupe de 2 patients pour recevoir des doses de départ croissantes d’INA03 en commençant par la dose de départ la plus faible.. La dose de départ sera augmentée à chaque groupe de 2 patients jusqu’à ce que l’observation de l’absence de cellules immatures dans la moelle (MEID). Cette dose sera utilisée comme dose de départ pour l’étape 2. Lors de la 2ème étape de cette étude, les patients recevront l’INA03 en utilisant la dose MEID comme dose de départ pour cette étape. La dose d’INA03 administrée sera ensuite régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée à administrer par la suite. L'inclusion des patients dans l’étape 1 de l'étude se poursuivra jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de preuve de dose limite de toxicité non hématologique dans les 28 jours suivant l'administration.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4170
• EudraCT/ID-RCB : 2019-000814-13
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/ NCT03957915

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase I, first in human, open-label study of escalating doses of INA03 administered intravenously as single agent in adult patients with relapse/refractory acute leukemia.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1 précoce, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes : une étape de titration de dose et une étape d’escalade de dose. Les patients reçoivent l’INA03 en IV à J1 et J14, pour des cures de 28 jours. 1- Etape 1 (titration de dose) : les patients sont répartis en cohortes de 2 patients pour recevoir des doses de départ croissantes d’INA03 en commençant par la dose de départ la plus faible (à 0,02 mg/kg) puis à une dose fixe (0,1 mg/kg) à partir de J14. La dose de départ est augmentée pour chaque nouvelle cohorte jusqu’à « absence d’érythroblastes résiduels dans la moelle » (MEID) prouvée par le myélogramme à J14. 2- Etape 2 (escalade de dose) : les patients reçoivent l’INA03 eselon un schéma d’escalade de dose en commençant par la dose MEID déterminée dans la partie 1. L’inclusion des patients dans l’étape 1 se poursuit jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de preuve de DLT non hématologique dans les 28 jours suivant l'administration.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose minimale induisant l'érythroblastopénie (MEID) et la dose maximale tolérée (DMT) pour les administrations ultérieures.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la sécurité de INA03.
• Déterminer le profil pharmacocinétique de INA03 : Cmax ; AUC ; temps de demi-vie.
• Déterminer le profil pharmacodynamique de INA03.
• Déterminer le taux d’anticorps anti-INA03 dans le sérum.
• Evaluer les premières réponses cliniques.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• LLA à cellules T ou cellules B, ou LMA ou LMPA cytologiquement confirmée, avec 20% ou plus de cellules blastiques CD71 positives.
• Etre en rechute ou réfractaire aux thérapies enregistrées ou non éligible aux traitements standards.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie > 3 mois.
• Blastes circulants < 20 x 10^9/L, les patients ayant une LLA ou LMA sont autorisés à suivre un traitement par hydroxyurée pour avoir un nombre de blastes circulants adéquat.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS ; billirubine ≤ 1,5 x LNS (sauf syndrome de Gilbert)
• Fonction hématologique : acide urique ≤ 8 mg/dl ; taux d’électrolytes normaux.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ; protéinurie négative ou si résultats +1 de la protéinurie, protéines totales ≤ 500 mg et clairance de la créatinine ≥ 50mL/min/1.73m2.
• Fonction enzymatique : LDH < 3,5 x LNS
• Test de grossesse négatif.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant l’étude et au moins 30 jours après la fin du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Leucémie promyélocytaire.
• Cellules érythroïdes de la moelle ≥ 30%.
• Antécédents ou signes cliniques de maladie du système nerveux central (SNC), méningée ou épidurale, quelle qu'en soit la cause et/ou neuropathie périphérique.
• Altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants : maladie cardiaque de classe III ou IV (NYHA), y compris l'arythmie préexistante cliniquement significative, l'insuffisance cardiaque congestive ou la cardiomyopathie ; angine de poitrine ≤ 3 mois avant le début de l'étude ; infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début de l'étude ; autres maladies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile, ou antécédents de mauvaise observance d'un régime antihypertenseur) ; fraction d'éjection du ventricule gauche <45%.
• Infection incontrôlée.
• Maladie hépatique avérée et incontrôlée.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui est actuellement cliniquement significative ou qui nécessite une intervention active.
• Dépendance active aux drogues ou à l’alcool.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-TfR.
• Dernière dose de chimiothérapie, d'immunothérapie ou d'un agent expérimental dans les 14 jours ou dans les 5 demi-vies précédant le traitement de l'étude, sauf pour l'hydroxyurée et les corticostéroïdes.
• Traitement antérieur par radiothérapie : ≤ 12 semaines pour l’irradiation crânienne ; ≤ 4 semaines pour l’irradiation à large champ ; ≤ 2 semaines pour l’irradiation à champ proche.
• Transplantation de cellules souches allogéniques au cours des 6 derniers mois ou avec une GVHD active persistante.
• Transplantation autologue de moelle osseuse au cours des 3 derniers mois.
• Chirurgie majeure ≤ 4 semaines avant le début de l'étude, ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires de cette chirurgie.
• CTCAE > grade 2.
• Réaction anaphylactique antérieure ou une autre réaction grave à la perfusion, telle que le patient ne peut tolérer l'immunoglobuline humaine ou l'administration d'anticorps monoclonaux.
• Toute condition psychiatrique, géographique, sociale, familiale pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose minimale induisant l’érythroblastopénie (MEID et dose maximale tolérée (DMT).