Etude INCB 84344-102 : étude de phase 1-2 visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du ponatinib, chez des enfants ayant une leucémie ou une tumeur solide récidivante ou réfractaire.

Résumé

La leucémie est un cancer des cellules de la moelle osseuse (lieu de production des cellules sanguines), d'où le terme parfois utilisé de cancer du sang. La leucémie fait partie des hémopathies malignes. Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine tyrosine kinase BCR-ABL. Cette enzyme est présente dans certains récepteurs sur la surface des cellules leucémiques où elle est impliquée dans la stimulation de la division des cellules de manière incontrôlable. En bloquant la protéine BCR-ABL, le ponatinib aide à contrôler la croissance et la propagation des cellules leucémiques. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du ponatinib chez des enfants ayant une leucémie ou une tumeur solide récidivante ou réfractaire. Les patients seront répartis en 3 groupes en fonction de leur âge et l’étude comprendra 2 phases. Lors de la phase 1 , les patients recevront du ponatinib tous les en continu. La dose de ponatinib administrée sera régulièrement augmentée afin de détermliner la dose à administrer lors de la phase 2. Les patients seront suivis de 30 à 37 jours pour la surveillance des effets indésirables. Une période de suivi de la croissance et du développement à long terme sera effectuée pendant au moins 1 an après la dernière dose du ponatinib. Lors de la phase 2 , les patients recevront du ponatinib à la dose recommandée en continu. Les patients seront suivis de 30 à 37 jours pour la surveillance des effets indésirables. Une période de suivi de la survie, de la croissance et du développement à long terme sera effectuée pendant 3 ans au maximum après la dernière dose du ponatinib.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 1 an et 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4040
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004878-99
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03934372

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude en ouvert de phase 1/2, à bras unique, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du ponatinib pour le traitement des leucémies ou des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires chez des patients pédiatriques.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 cohortes en fonction de leur âge. 1 - Phase 1 (escalade de dose) : Les patients reçoivent du ponatinib en continu selon un schéma d’escalade de dose, en cures de 28 jours consécutifs. Les patients sont suivis de 30 à 37 jours pour la surveillance des effets indésirables. Une période de suivi de la croissance et du développement à long terme est effectuée pendant au moins 1 an après la dernière dose du ponatinib. 2 - Phase 2 (expansion) : Les patients reçoivent du ponatinib en continu à la dose recommandée, en cures de 28 jours consécutifs. Les patients sont suivis de 30 à 37 jours pour la surveillance des effets indésirables. Une période de suivi de la survie, de la croissance et du développement à long terme est effectuée pendant 3 ans au maximum après la dernière dose du ponatinib.

Objectif(s) principal(aux) : - Phase 1 : Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour la phase 2. - Phase 2 : Déterminer l’efficacité du ponatinib. .

Objectifs secondaires :

• Déterminer la sécurité et la tolérabilité du ponatinib (Phase 1).
• Evaluer les propriétés pharmacocinétique du ponatinib (Phase 1).
• Groupe A : déterminer l’activité anti-leucémique du ponatinib et la réponse cytogénétique et moléculaire (Phase 2).
• Groupe B : déterminer l’activité anti-cancéreuse du ponatinib (Phase 2).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 1 an et < 18 ans.
• Indice de Karnofsky ≥ 40 % pour les patients > 16 ans.
• Score de Lansky ≥ 40 pour les patients ≤ 16 ans.
• Fonction hématologique : plaquettes > 75 x 10^9/L ; hémoglobine > 8 g/dL ; polynucléaires neutrophiles > 1 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : transaminases < 5 x LNS selon l’âge ; bilirubine directe < 1,5 x LNS selon l’âge ; triglycérides < 450 mg/dL.
• Fonction pancréatique : amylase ≤ 2 x LNS selon l’âge ; lipase ≤ 2 x LNS selon l’âge.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ LNS ou clairance de la créatinine ≥ 70 ml/min/1,73m² (selon la formule de Schwartz de 2009).
• Fonction de la coagulation : INR ou TP ≤ 1,5 x LNS selon l’âge ; TCA ≤ 1,5 x LNS selon l’âge.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude pour les femmes et pendant au moins 90 jours après la dernière administration pour les hommes.
• Test de grossesse sérique négatif lors de l’inclusion et le jour de la première administration du traitement à l’étude.
• Signature de l’assentiment le cas échéant.
• Consentement éclaire signé par un parent ou un tuteur légal.
• PHASE 1 :
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de LMC-PC, LMC-PB, LMC-PA, LAL, LMA, autres leucémies, lymphome ou toute autre tumeur, y compris du SNC, pour lesquelles un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué.
• Traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL pour les LMC mais résistants ou intolérants.
• Echec à toutes les thérapies disponibles indiquées pour les LAL et pouvant avoir inclus un traitement par ITK ciblant BCR-ABL.
• Echec d’au moins une tentative antérieure d’induction pour les LMA ou d’autres leucémies.
• Traitement standard pour les tumeurs solides, mais qui ont progressé.
• PHASE 2 :
• GROUPE A :
• Patent ayant une LMC-PC résistante ou intolérant à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL ou présentant la mutation T315I.
• Présence d’au moins une aspiration de moelle osseuse disponible avec une documentation de translocation BCR-ABL par analyse cytogénétique classique, métaphase FISH, ou q-PCR, réalisée dans les 42 jours précédant la première dose de ponatinib.
• Résistance ou intolérance à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
• GROUPE B :
• Diagnostic de LAL, LMA, autres leucémies, lymphome ou toute autre tumeur, y compris du SNC, présentant des mutations RET, KIT, FGFR, PGFR, VEGFR.
• Maladie mesurable par TDM ou IRM selon RECIST1.1 ou selon les recommandations du lymphome de Lugano.
• Echec de toutes les thérapies disponibles ou indiquant, ayant inclus un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL pour les LAL.
• Echec d’au moins une tentative antérieure d’induction pour les LMA.
• Traitement standard pour les tumeurs solides, mais qui ont progressé.

Critères de non inclusion :

• Atteinte de LMC-PC avec obtention d’une rémission complète.
• Métastases intracrâniennes.
• Leucémies du SNC actives, ou maladie leptoméningée disséminée, ou un chlorome du SNC.
• Pancréatite.
• Fonction de raccourcissement < 27 % par ECHO ou fonction d’éjection < 50 % par MUGA.
• QTcF anormal ≥ 450 ms.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angor instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédent l’administration de ponatinib, insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA et arythmie nécessitant un traitement.
• Hypertension non contrôlée.
• Pathologie du SNC significative préexistante, y compris des antécédents de lésion cérébrale sévère, démence, maladie cérébelleuse, syndrome cérébrale organique, psychose, coordination/troubles du mouvement, ou maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
• Affections gastro-intestinales, tels que le syndrome de malabsorption ou toute autre maladie qui pourrait affecter l’absorption orale.
• Antécédents d’ischémie/hémorragie cérébro-vasculaire avec déficits résiduels.
• Trouble hémorragique significatif ou thrombophilie.
• Trouble convulsif non contrôlé.
• Syndromes de fragilité de l’ADN, tels que l’anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom.
• Trisomie 21.
• Maladie active du greffon contre l’hôte de grade ≥ 2.
• Maladie infectieuse chronique ou actuellement active non contrôlée ou nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral systémique.
• Traitements antérieurs par corticostéroïdes ou hydroxyurée dans les 24h précédant la première dose de ponatinib.
• Traitement antérieur par vincristine dans les 7 jours précédant la première administration de ponatinib.
• Traitement antérieur par une autre chimiothérapie (sauf intrathécale) dans les 14 jours précédant l’administration de ponatinib.
• Traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique ou radiothérapie dans les 21 jours (ou 42 jours pour les nitroso-urées ou la mytocine C) précédant la première administration de ponatinib.
• Radiothérapie antérieure dans les 6 semaines ou thérapie pas radioisotope dans le 6 semaines précédant la première administration de ponatinib.
• Traitement antérieur par immunosuppresseurs (dans les 14 jours précédant la première administration de ponatinib), anticancéreux ciblé (dans les 7 jours précédant la première administration de ponatinib), anticancéreux expérimental (dans les 30 jours ou 5 demi-vies précédant la randomisation), anticancéreux dirigé contre les anticorps monoclonaux (dans les 5 demi-vies précédant la première administration de ponatinib), tout traitement par récepteur d’antigène chimérique (dans les 28 jours précédant la première administration de ponatinib) ou par ponatinib.
• Médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc ou augmentant les torsades de pointes.
• Vaccins vivants (y compris atténués) ou prévision de tels vaccins pendant l’étude.
• Greffe de cellules souches autologue ou allogénique dans les moins de 3 mois précédant la première administration de ponatinib.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant la première administration de ponatinib.
• Toute toxicité non revenue à un grade < 2 (CTACA5 v5.0) sauf alopécie due à un traitement antérieur.
• Toute complication ou non rétablissement après une intervention chirurgicale majeure.
• Hypersensibilité connue ou réaction sévère au ponatinib ou à des excipients du ponatinib.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Effets indésirables et rémission complète.