Etude INDIGO : étude de phase 3, randomisée, évaluant l’efficacité du vorasidénib (AG-881) chez des patients ayant un gliome résiduel ou récurrent de grade 2 avec une mutation d’IDH1 ou IDH2.

Résumé

Les oligodendrogliomes et les astrocytomes sont des tumeurs du cerveau. Les oligodendrogliomes sont des tumeurs se développant à partir d’oligodendrocytes qui recouvrent et protègent les nerfs dans le cerveau. Les astrocytomes sont des tumeurs se développant à partir d’astrocytes, qui sont des cellules qui soutiennent et protègent les neurones. Le médicament à l’étude est le vorasidénib (AG-881) qui est un nouvel agent de thérapie moléculaire ciblée. Il s’agit d’un inhibiteur d’IDH, qui sont des protéines souvent mutées dans les oligodendriomes et astrocytomes. Il permet d’induire une différenciation cellulaire et de stopper la prolifération cellulaire des cellules tumorales qui expriment un IDH muté. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront de l’AG-881, une fois par jour. Le traitement sera répété tous les 28 jours en absence de rechute ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe Recevront un placebo administré selon les mêmes modalités que l’AG-881 Les patients seront revus régulièrement. Le suivi comprendra notamment un électrocardiogramme, des questionnaires et évaluations diverses. Les patients seront inclus pendant environ 40 mois dans l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 12 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4296
• EudraCT/ID-RCB : 2019-002481-13
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04164901

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Oui
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double insu et contrôlée par placebo, portant sur l’AG-881 chez des patients atteints d’un gliome résiduel ou récurrent de grade 2 avec une mutation d’IDH1 ou IDH2.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo.   Les patients sont randomisés en 2 bras :   - Bras A : les patients reçoivent du vorasidénib (AG-881) PO une fois par jour, à J1 de cures de 28 jours, jusqu’à progression de la maladie, apparition de toxicités inacceptables ou retrait du consentement.   - Bras B : les patients reçoivent le placebo PO une fois par jour, à J1 de cures de 28 jours, jusqu’à progression de la maladie, apparition de toxicités inacceptables ou retrait du consentement.   Un suivi est réalisé avec notamment des ECG, des questionnaires et des évaluations diverses.   L’étude prend fin une fois que l’analyse finale de la survie globale aura été réalisée environ 5 ans après la randomisation du dernier patient dans l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : Démontrer l’efficacité de l’AG-881.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’AG-881 par rapport au placebo.
• Evaluer l’efficacité de l’AG-881 en se basant sur la vitesse de croissance tumorale par rapport au placebo.
• Evaluer le délai jusqu’à l’intervention suivante.
• Comparer l’efficacité de l’AG-881 à celle du placebo en se basant sur le taux de réponse objective, le délai jusqu’à la réponse et la durée de réponse.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer la qualité de vie liée à la santé avec l’AG-881 par rapport au placebo, évaluée par le questionnaire d’évaluation fonctionnelle du traitement du cancer – cerveau.
• Etudier la survie sans progression.
• Evaluer la pharmacocinétique de l’AG-881 dans le plasma.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 12 ans.
• Poids ≥ 40 kg.
• Oligodendrogliome ou d’un astrocytome de grade 2 selon les critères de l’OMS 2016.
• Statut mutationnel IDH1 ou IDH2 confirmé par les analyses effectuées par le laboratoire central pendant la période de présélection et un statut 1p19q disponible, analysé au niveau local par un laboratoire accrédité.
• Avoir fait l’objet d’au moins 1 intervention chirurgicale antérieure pour un gliome (biopsie, résection subtotale, résection totale), la plus récente intervention chirurgicale ayant eu lieu au moins 1 an et pas plus de 5 ans avant la date de randomisation, sans aucun autre traitement anticancer antérieur notamment une chimiothérapie et une radiothérapie.
• Maladie évaluable par IRM, mesurable, non réhaussée par le produit de contraste.
• Score KPS (pour les patients âgés de ≥ 16 ans) ou un score LPPS (pour les patients âgés de < 16 ans) ≥ 80 %.
• Espérance de vie ≥ 12 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, plaquettes ≥ 100 × 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 × LNS (sauf s’il est considéré dû à une maladie de Gilbert), transaminases ≤ LNS, phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 2,0 x LNS, clairance de la créatinine > 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault). Pour les patients âgés de moins de 18 ans, la méthode Bedside Schwartz doit être utilisée.
• Récupération de toute toxicité cliniquement significative associée à une intervention chirurgicale antérieure pour le traitement du gliome sauf si la toxicité est stabilisée par une prise en charge médicale.
• Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 90 jours après la fin du traitement.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Caractéristiques de risque élevé, notamment une atteinte du tronc cérébral soit sous forme de localisation primaire soit due à une extension tumorale, des déficits neurocognitifs ou fonctionnels cliniquement pertinents dus à la tumeur selon l’avis de l’investigateur (des déficits résultant de l’intervention chirurgicale sont autorisés) ou des crises convulsives non contrôlées.
• Infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique ou une fièvre inexpliquée > 38,5 °C dans les 7 jours précédant J1C1.
• Cardiopathie active significative au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l’étude, notamment une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde, un angor instable et/ou un AVC.
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 % à l’échocardiographie effectuée dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Tumeur maligne active concomitante sauf un cancer de la peau non mélanomateux reséqué avec intention curative ou un carcinome in situ traité de façon curative. Les patients avec des tumeurs malignes précédemment traitées sont éligibles à condition qu’ils soient remis depuis 3 ans au moment de la sélection.
• Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms ou présentant d’autres facteurs qui augmentent le risque d’allongement de l’intervalle QT ou d’évènements de type arythmique (p.ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
• Patient ayant reçu précédemment un traitement anticancer autre qu’une l’intervention chirurgicale (biopsie, résection subtotale, résection totale) pour le traitement du gliome notamment chimiothérapie systémique, radiothérapie, vaccins, petites molécules, inhibiteurs de l’IDH, médicaments expérimentaux …
• Doses thérapeutiques de stéroïdes pour des signes/symptômes du gliome. Les patients prenant des doses physiologiques (≤ 10 mg de prednisone par jour) pour des affections médicales qui ne sont pas liées à un gliome pourront être inclus.
• Patient prenant tout médicament qui est un substrat du CYP3A ou du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit énuméré dans le protocole.
• Patient présentant une hypersensibilité connue à l’un des composants de l’AG-881.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Toute condition psychiatrique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contrainte du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou allaitant.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression.