Etude INFORM2 : étude de phase 1-2, évaluant l’activité préliminaire du nivolumab associé à l’entinostat, chez des enfants et des adolescents ayant des malignités à haut risque réfractaires.

Résumé

Le cancer est une maladie provoquée par la transformation de cellules qui deviennent anormales et prolifèrent de manière excessive. Ces cellules déréglées finissent parfois par former une masse qu’on appelle tumeur maligne. Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90% des cancers humains.  Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). Le nivolumab est un anticorps qui se fixe sur la protéine PD-1 pour empêcher son activation par les cellules tumorales et son blocage du système immunitaire. Il permet donc de rétablir l’immunité. L’entinostat est une immunothérapie qui permet de réactiver les suppresseurs de tumeur et donc de tuer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude sera d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du nivolumab associé à l’entinostat chez des enfants et des adolescents ayant des tumeurs à haut risque de rechute ou de résistance. L’étude se déroulera en 2 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients recevront du nivolumab associé à de l’entinostat. La dose d’entinostat sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée à adminstrer lors de la 2ème étape. Avant le traoitement par nivolumab associé à l’entinostat, les patients recevront également un pré-traitement d’une semaine par entinostat seul. Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis en 4 groupes en fonction de leur maladie et recevront du nivolumab associé à de l’entinostat à la dose recommandée, déterminée lors de la 1ère étape.Le traitement sera répété tous les mois pour un maximum de 12 cures ou jusqu’à progression ou intolérance. 

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 2 et 21 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4278
• EudraCT/ID-RCB : 2018-000127-14
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03838042

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : INFORM2 exploratory multinational phase I/II combination study of nivolumab and entinostat in children and adolescents with refractory high-risk malignancies.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’un étude de phase 1-2, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases : 1 - Phase 1 (escalade de dose) : Les patients reçoivent du nivolumab associé à de l’entinostat selon un schéma d’escalade de dose pour déterminer la dose recommandée pour la phase 2. Ce traitement est précédé d’un pré-traitement d’une semaine par entinostat seul. 2 - Phase 2 (expansion de cohortes) : Les patients sont répartis en 4 cohortes selon le profil mutationnel de leur cancer. Ils reçoivent du nivolumab associé à de l’entinostat à la dose déterminée lors de l’étape 1.Le traitement est répété tous les 28 jours pour une durée de 12 cures ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 : Déterminer la dose recommandée de la phase II (RP2D) de la combinaison nivolumab et entinostat administrée aux adolescents de 12 à 21 ans et à des enfants de 6 à 11 ans. Phase 2 : Évaluer l’efficacité et l’innocuité de la combinaison Nivolumab et Entinostat parmis 4 groupes différents ; Groupe A : une charge mutationnelle élevée (> 100 SNVs somatiques/ exome), Groupe C : Amplification de MYC(N) ou sous-groupe ATRT-MYC, Groupe D : Les patients présentant des tumeurs à faible expression des biomarqueurs définis dans les groupes A, C et E. Groupe E : TIL élevé ou TLS positif.

Objectifs secondaires :

• Comparer les résultats des patients du groupe D (faible expression des biomarqueurs) avec ceux des groupes A, C et E.
• Comparer les résultats des patients des groupes A, C, D et E avec les groupes correspondants du registre INFORM.
• Évaluer la charge de « single-nucleotide variants » (SNV) somatiques comme biomarqueur prédictif.
• Évaluer le degré d’amplification de MYC(N) en tant que biomarqueur prédictif.
• Évaluer l'efficacité/activité du traitement à l'aide des méthodes d'évaluation de la réponse immunitaire.
• Evaluer la PK plasmatique de l’Entinostat (LCR le cas échéant).

Critères d’inclusion :

• Enfants et adolescents d’âge ≥ 2 ans et ≤ 21 ans.
• Patients à haut risque réfractaire, de rechute ou de progression.
• Tumeurs du système nerveux central : médulloblastome, épendymome, tumeur tératoïde rhabdoïde atypique (ATRT), tumeur embryonnaire avec rosettes pluristratifiées (ETMR), gliome de haut grade pédiatrique (y compris gliome pontique intrinsèque diffus [DIPG]), ou autres tumeurs embryonnaires pédiatriques du SNC.
• Tumeurs solides : neuroblastome, néphroblastome, tumeur rhabdoïde, rhabdomyosarcome embryonnaire ou alvéolaire, ou autres tumeurs embryonnaires à petites cellules rondes et bleues, y compris le sarcome pédiatrique (os).
• Gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué dans le contexte du syndrome de déficit constitutionnel de réparation des mésappariements après une résection chirurgicale maximale et sans option de traitement standard établie avec intention curative disponible.
• Maladie mesurable selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
• Si l'analyse moléculaire n'a pas été effectuée via la plateforme de diagnostic moléculaire INFORM : transfert des données moléculaires (séquençage de l’exome entier)
• Délai entre la biopsie, la ponction ou la résection de la tumeur actuelle réfractaire, en rechute ou progressive et l'inscription ≤ 12 semaines.
• Indice de Lansky ou Karnofsky ≥ 70. Les états transitoires comme les infections peuvent être acceptés, de même que les handicaps stables résultant de maladies/chirurgies (hémiparésies, amputations, etc.) et ne seront pas pris en compte pour les évaluations de Lansky/Karnofsky.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10*9/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 LNS et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction cardiaque : intervalle corrigé ≤ 440 msec (formule de Bazett).
• Surface corporelle ≥ 0,9 m2.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception acceptable et appropriée pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. Les patients masculins sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement de l'étude.
• Capacité du patient et/ou de son représentant légal à comprendre le caractère et les conséquences individuelles de l'étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Phase 1 : Analyse moléculaire effectuée et statut du biomarqueur connu (charge mutationnelle, expression de l'ARNm de PD-L1 et statut d'amplification du MYC(N)).
• Phase II : Réalisation de l’analyse moléculaire, identification des biomarqueurs (charge mutationnelle, TILs élevé ou TLS positif, amplification de MYC/N) et stratification selon les critères suivants: charge mutationnelle élevée pour le Groupe A OU forte expression de l'ARNm PD-L1 (séquençage de l'ARN) pour le Groupe B (fermé aux inclusions) OU Amplification de MYC(N) basée sur le séquençage du génome entier ou séquençage de l’exome entier ou sous-groupe ATRT-MYC pour le Groupe C OU Patients présentant des tumeurs à faible expression des biomarqueurs selon les définitions des groupes A, C et E pour le Groupe D OU TIL élevé ou TLS positif (défini comme des cellules par mm² > 600 ou présence de structure lymphoïde tertiaire) d’après l’analyse IHC pour le Groupe E.
• Biomarqueur déterminé à l'aide du séquençage de l'exome entier (charge SNV), IHC (TILs élevé ou TLS positif), génome entier ou séquençage de l’exome entier (amplification de MYC/N).

Critères de non inclusion :

• Tumeurs du SNC ou métastases neurologiquement instables malgré un traitement adéquat (par exemple, des convulsions).
• Gliome de bas grade ou tumeurs au potentiel malin inconnu.
• Tumeur volumineuse du SNC à l'imagerie ; la tumeur volumineuse est définie comme : tumeur avec tout signe d'hernie de l’uncus ou avec un décalage important de la ligne médiane ; tumeur de diamètre > 6 cm dans une dimension sur IRM à contraste renforcé ; tumeur qui, de l'avis de l'investigateur, présente un effet de masse important.
• Pseudo-progression des tumeurs du SNC induite par la radiothérapie confirmé radiologiquement.
• Preuve d'une hémorragie récente du SNC de grade > 1 sur l'IRM de base.
• Diagnostic d’immunodéficience.
• Diagnostic d'une maladie auto-immune antérieure ou active.
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle.
• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée.
• Présence d'un état pathologique sous-jacent (par exemple, troubles gastro-intestinaux ou perturbations électrolytiques) qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, pourrait nuire à la capacité du sujet à se conformer ou à tolérer les procédures de l'étude et/ou la thérapie de l'étude, ou perturber la capacité à interpréter la tolérance de l'administration combinée d'entinostat et de nivolumab.
• Traitement standard disponible.
• Traitement préalable avec l’association d'inhibiteurs des points de contrôle immunitaire et d'inhibiteurs des histones désacétylases (HDACi).
• Toute thérapie anticancéreuse (par exemple, chimiothérapie, inhibiteurs d’HDAC (y compris l'acide valproïque), inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase, autre immunothérapie, thérapie ciblée, modificateurs de la réponse biologique, thérapie endocrinienne anticancéreuse ou radiothérapie) dans les 4 semaines ou au moins 5 demi-vies (la plus longue des deux) de l'administration du médicament à l'étude.
• Stéroïdothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (jusqu'à 5 mg/m2/jour d'équivalent au prednisone) peut être approuvée après consultation du promoteur.
• Prise de médicaments traditionnels à base de plantes ; ces thérapies ne sont pas entièrement étudiées et leur utilisation peut entraîner des interactions médicamenteuses imprévues qui peuvent causer ou fausser l'évaluation de la toxicité. Dans le cadre des procédures d'inscription/consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou un produit à base de plantes.
• Toute contre-indication aux traitements oraux ou nausées et vomissements importants, malabsorption ou résection importante de l'intestin grêle qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une absorption adéquate.
• Participation en cours à une autre recherche clinique.
• Transplantations allogéniques antérieures de moelle osseuse, de cellules souches ou d'organes.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant la première dose. La gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie de la tumeur et l'insertion de dispositifs d'accès veineux central ne sont pas considérés comme une chirurgie majeure, mais pour ces procédures, un intervalle de 48 heures doit être maintenu avant l'administration de la première dose du médicament expérimental.
• Antécédents d'hypersensibilité au médicament expérimental ou à tout médicament ayant une structure chimique similaire ou à tout excipient présent dans la forme pharmaceutique (y compris le benzamide) du médicament expérimental.
• Toute condition médicale, familiale, sociologique ou psychologique qui pourrait empêcher une bonne adhésion au protocole de l’étude.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou dont l'infection par le VHB a été résolue (définie par la présence de l'anticorps anti-Hbc et l'absence d'Ag HBs) sont éligibles. Un test d'ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant de débuter le traitement à l’étude. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si l'amplification en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Phase 1 : Toxicité limitant la dose. - Phase 2 : Réponse complète ou partielle.