Etude IRAKLIA : étude de phase 3 randomisée évaluant l'efficacité de l’administration sous-cutanée par rapport à l’administration intraveineuse de l’isatuximab en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone chez des patients ayant un cancer du sang.

Résumé

L’association de l’isatuximab avec le pomalidomide et la dexaméthasone a démontré une efficacité clinique et une sécurité d’emploi. Jusqu’à présent, l’isatuximab a principalement été administré par voie intraveineuse. Une administration sous-cutanée se fait plus rapidement que par voie intraveineuse et optimise le confort de l’administration. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité de l’administration sous-cutanée par rapport à l’administration intraveineuse de l’isatuximab en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone chez des patients ayant un cancer du sang (myélome multiple en rechute et/ou réfractaire). Les patients seront répartis de façon aléatoire en deux groupes. Les patients du premier groupe recevront l’isatuximab par voie sous-cutanée une fois par semaine les 1er, 8ème, 15ème et 21ème jours de la cure 1 puis les 1er et 15ème jours de chaque cure ultérieure, en association avec le pomalidomide par voie orale les 1er et 21ème jours de chaque cure et la dexaméthasone par voie orale les 1er, 8ème, 15ème et 21ème jours de chaque cure. Une administration à domicile par un professionnel de santé sera proposée à partir du 15ème jour de la cure 6. D’autre part, à partir de la cure 6, les visites chaque 1er jour des cures seront toujours en ambulatoire à l’hôpital (sortie le jour même). Chaque cure durera 28 jours. Les patients du deuxième groupe recevront l’isatuximab par voie intraveineuse une fois par semaine les 1er, 8ème, 15ème et 21ème jours de la cure 1 puis les 1er et 15ème jours de chaque cure ultérieure, en association avec le pomalidomide par voie orale les 1er et 21ème jours de chaque cure et la dexaméthasone par voie orale les 1er, 8ème, 15ème et 21ème jours de chaque cure. Chaque cure durera 28 jours.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005059
• EudraCT/ID-RCB : 2021-002485-41
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05405166

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 3, randomisée, en ouvert, évaluant l’administration sous-cutanée par rapport à l’administration intraveineuse de l’isatuximab en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone chez des patients adultes atteints d’un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire (MMRR)

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'un étude de phase 3, randomisée, multicentrique et internationale, incluant 534 patients.<p><br></p>Les patients sont randomisés en 2 bras (1:1) :<p><br></p>- Bras A (expérimental) : Les patients reçoivent l’isatuximab (SC) 1x/semaine à J1, J8, J15 et J22 de la cure 1 puis à J1 et J15 de chaque cure ultérieure, en association avec le pomalidomide (PO) à J1 et J21 de chaque cure et la dexaméthasone (PO) à J1, J8, J15 et J22 de chaque cure. Une administration à domicile par un professionnel de santé est proposée à partir du J15 de la cure 6. D’autre part, à partir de la cure 6, les visites à J1 sont toujours en ambulatoire à l’hôpital. Chaque cure dure 28 jours.<p><br></p>- Bras B (contrôle) : Les patients reçoivent l’isatuximab (IV) 1x/semaine à J1, J8, J15 et J22 de la cure 1 puis à J1 et J15 de chaque cure ultérieure, en association avec le pomalidomide (PO) à J1 et J21 de chaque cure et la dexaméthasone (PO) à J1, J8, J15 et J22 de chaque cure. Chaque cure dure 28 jours.<p><br></p>Les patients reçoivent le traitement jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie, d’une toxicité inacceptable ou à la demande du patient ou sur décision de l’investigateur d’arrêter le traitement, selon l’évènement qui aura lieu en premier. Les patients sont suivis après arrêt du traitement tous les mois ou tous les 3 mois.

Objectif(s) principal(aux) : Démontrer la non-infériorité de l’efficacité entre l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone.

Objectifs secondaires :

• Démontrer la non-infériorité pharmacocinétique (PK) entre l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone.
• Démontrer la non-infériorité de l’efficacité en termes de taux de très bonne réponse partielle ou mieux.
• Evaluer la sécurité d’emploi de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone.
• Evaluer la satisfaction des patients avec l’isatuximab sous-cutané et intraveineux.
• Evaluer l’efficacité de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone en termes de pourcentage de participants satisfaits ou très satisfaits de la méthode d’injection utilisée.
• Evaluer l’efficacité de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone en termes de durée de réponse.
• Evaluer l’efficacité de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone en termes de délai jusqu’à la première réponse.
• Evaluer l’efficacité de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone en termes de délai jusqu’à la meilleure réponse.
• Evaluer l’efficacité de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone en termes de survie sans progression.
• Evaluer l’efficacité de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone en termes de survie globale.
• Evaluer l’efficacité de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone en termes de PFS2.
• Evaluer la sécurité d’emploi de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux et la tolérance locale de l’isatuximab sous-cutané en association avec pomalidomide/dexaméthasone.
• Caractériser la PK de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone.
• Evaluer la performance d’administration du dispositif d’injection (expérimental).
• Evaluer l’immunogénicité potentielle de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone.
• Evaluer le résultat clinique de l’isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone.
• Explorer les anomalies chromosomiques et toute association potentielle avec les résultats cliniques.
• Evaluer le taux de négativité de la maladie résiduelle minimale de l'isatuximab sous-cutané et intraveineux en association avec pomalidomide/dexaméthasone (exploratoire).
• Explorer la relation PK et pharmacodynamique (exploratoire).
• Explorer le profilage génomique et génétique lors du dépistage et de la progression de la maladie (exploratoire).
• Explorer de nouvelles méthodes pour mesurer la protéine M sérique, telles que la spectrométrie de masse (exploratoire).
• Explorer la fragilité et l'association potentielle avec les résultats cliniques (exploratoire).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic documenté de myélome multiple.
• Maladie mesurable.
• ≥ 1 ligne antérieure de traitement anti-myélome, qui doit inclure ≥ 2 cycles consécutifs de lénalidomide et un PI (bortézomib, carfilzomib ou ixazomib) administré seul ou en association.
• Maladie progressive (critères énoncés en 2016 par l’IMWG) pendant ou après le dernier schéma thérapeutique.
• Les patients ayant reçu 1 seule ligne de traitement antérieur doivent avoir progressé pendant ou dans les 60 jours suivant la fin du traitement par lénalidomide.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L et plaquettes ≥ 50 000 cellules/μl (sans transfusion dans les 7 jours).
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS.
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire estimé (formule MDRD) ≥ 30 mL/min/1,73 m2.
• Taux de calcium sérique (corrigé pour l’albumine) en-dessous de l’intervalle de la LNS.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer, jusqu'à au moins 5 mois après l’interruption du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Myélome multiple primitif réfractaire défini comme : patient n’ayant jamais obtenu au moins une réponse minimale avec aucun traitement au cours de la maladie.
• Incapacité à tolérer la thromboprophylaxie ou risque excessif de saignement.
• Traitement anti-CD38 antérieur si : progression pendant ou dans les 60 jours suivant la fin du traitement par mAb anti-CD38 ou ne sont pas parvenus à obtenir au moins une réponse minimale au traitement (c.-à-d. réfractaires à l’anti- CD38) avec une période de sevrage inférieure à 9 mois, ou sont intolérants à l’anti-CD38 précédemment reçu.
• Traitement antérieur par pomalidomide.
• Tout traitement médicamenteux contre le myélome dans les 14 jours précédant la randomisation, y compris la dexaméthasone.
• Greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques allogéniques avec maladie du greffon contre l’hôte active.
• Toute procédure majeure dans les 14 jours précédant l’instauration du traitement à l’étude : plasmaphérèse, intervention chirurgicale majeure, radiothérapie.
• Administration de tout autre médicament expérimental ou traitement interdit pour cette étude dans les 28 jours ou 5 demi-vies précédant la randomisation, suivant la période la plus courte.
• Toxicité en cours (à l’exclusion de l’alopécie et de celles énumérées dans les critères d’éligibilité) due à tout traitement anti-myélome antérieur de grade 1 (version 5.0 des NCI-CTCAE).
• Hypersensibilité aux IMiD (thalidomide ou lénalidomide).
• Intolérance ou hypersensibilité à la dexaméthasone, à l’un des excipients de la formulation SC de l’isatuximab, ou à l’un des composants du traitement à l’étude, patient ne pouvant pas recevoir une prémédication par des stéroïdes et des anti-H2, ce qui empêcherait un traitement ultérieur par ces agents.
• Contre-indication à la dexaméthasone, et/ou contre-indication au pomalidomide, et/ou neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Dysfonction cardiaque significative ; infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant la randomisation ; angor instable mal contrôlé.
• Diagnostic ou traitement pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la randomisation, à l’exception de la résection complète d’un carcinome basocellulaire ou d’un carcinome épidermoïde cutané, d’un cancer in situ, ou d’un cancer de la prostate à faible risque après un traitement curatif.
• Maladie liée à une sérologie VIH positive connue.
• Sérologie VHA positive active connue, sérologie VHB positive active ou chronique, sérologie VHC positive active ou chronique.
• Syndrome de malabsorption ou toute affection susceptible d’agir significativement sur l’absorption du pomalidomide.
• Amylose à chaînes légères amyloïdes primaire active.
• Leucémie plasmocytaire concomitante.
• Besoin quotidien de corticoïdes (équivalent à > 10 mg/jour de prednisone) durant plus de 7 jours (à l’exception des corticoïdes inhalés).
• Tout problème médical sévère aigu ou chronique pouvant altérer la capacité du patient à participer à l’étude ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude.
• Patient non éligible à participer, quelle qu’en soit la raison, notamment problèmes médicaux ou cliniques, ou patient présentant potentiellement un risque de ne pas se conformer aux procédures de l’étude.
• Patient employé du centre d’étude clinique ou d’autre personne directement impliquée dans la conduite de l’étude, ou de membre de la famille proche de cette personne.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Patient accueilli dans un établissement en raison d’un ordre réglementaire ou légal ; prisonnier ou patient faisant l’objet d’un internement légal.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse globale.