Étude ISILI : étude de phase 1 évaluant la tolérance et le profil pharmacocinétique de l’ipilimumab et du GLA-SE administrés dans la tumeur, en association avec le nivolumab et la chimiothérapie FOLFOX, chez des patients ayant un cancer colorectal avec des métastases hépatiques.

Résumé

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Le traitement du cancer colorectal métastatique se fait souvent par une thérapie ciblée seule ou associée à une chimiothérapie. Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L'ipilimumab est un anticorps monoclonal contre un antigène spécifique : la protéine CTLA-4. L'inhibition de ce récepteur présent sur les lymphocytes T a pour conséquence leur activation ce qui augmente l’attaque immunologique directe des lymphocytes T contre les cellules tumorales. La chimiothérapie au FOLFOX est une combinaison de médicaments de chimiothérapie utilisés pour traiter le cancer de l'intestin. Il est constitué de l’acide folinique (aussi appelé leucovorine, FA ou folinate de calcium), du fluorouracile (5FU) et d’oxaliplatine. L’association de ces médicaments de chimiothérapie permet de détruire les cellules en division rapide et incontrôlées, telles que les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et le profil pharmacocinétique de l’ipilimumab et du GLA-SE administrés dans la tumeur en association avec le nivolumab et la chimiothérapie au FOLFOX chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique. Les patients seront répartis en 6 groupes de traitements : Les patients du 1er groupe recevront une chimiothérapie au FOLFOX associé à du nivolumab IV. Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie au FOLFOX associé au GLA-SE. Les patients du 3ème groupe recevront une chimiothérapie au FOLFOX associé à l’ipilimumab. S’il apparaît que les traitements des groupes 1, 2 et 3 ne présentent pas de risque, les groupes suivants seront étudiés en parallèle : Les patients du 4ème groupe recevront un traitement équivalent au 1er groupe avec du GLA-SE en plus. Les patients du 5ème groupe recevront un traitement équivalent au 1er groupe avec de l’ipilimumab en plus. Les patients du 6ème groupe recevront un traitement équivalent au 5e groupe avec du GLA-SE en plus. Si les 4, 5 et 6èmes groupes présentent un risque, un groupe supplémentaire est étudié : Les patients du 7ème groupe recevront un traitement équivalent au 6ème groupe mais sans nivolumab. La chimiothérapie au FOLFOX et le nivolumab seront administrés en intraveineuse tous les 15 jours. Les doses du GLA-SE et de l’ipilimumab seront régulièrement augmentées par groupe (2 & 3) afin de déterminer la dose maximale de tolérance à administrer pour les groupes 4, 5 & 6. Le GLA-SE et l’pilimumab seront administrés en intraveineuse dans la tumeur toutes les 4 semaines. Le traitement sera administré jusqu’à progression, intolérance inacceptable ou retrait du consentement. Les patients ayant interrompu l’étude pour progression de la maladie seront suivis pendant 6 mois après l’interruption du traitement. Les autres patients seront suivis toutes les 8 semaines jusqu’à 24 mois après la fin du traitement. Le suivi de sécurité comprend notamment de l’imagerie par radiologie pour surveiller l’état de la tumeur.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4014
• EudraCT/ID-RCB : 2017-005020-14
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03982121

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : ISILI (in situ immunotherapy of liver metastases): an open label, dose-finding, phase I study of intratumoral ipilimumab and TLR4 agonist GLA-SE in combination with systemic nivolumab and chemotherapy (FOLFOX regimen) in patients with colorectal liver metastases.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 6 groupes de traitement : - Groupe 1: les patients reçoivent une chimiothérapie FOLFOX associée à du nivolumab. - Groupe 2 : les patients reçoivent une chimiothérapie FOLFOX associée au GLA-SE administré dans la tumeur. Le GLA-SE est administré selon un schéma d’escalade de dose. - Groupe 3 : les patients reçoivent une chimiothérapie FOLFOX associée à l’ipilimumab administré dans la tumeur. L’ipilimumab est administré selon un schéma d’escalade de dose. S’il apparaît que les groupes 1, 2 ou 3 ne présentent pas de risque, les groupes suivants sont étudiés en parallèle : - Groupe 4 : les patients reçoivent un traitement équivalent au groupe 1 associé à du GLA-SE, administré dans la tumeur à la dose maximale tolérée déterminée pour le groupe 2. - Groupe 5 : les patients reçoivent un traitement équivalent au groupe 1 associé à de l’ipilimumab, administré dans la tumeur à la dose maximale tolérée déterminée pour le groupe C. - Groupe 6 : les patients reçoivent un traitement équivalent au groupe 5 associé à du GLA-SE. L’ipilimumab et le GLA-SE sont administrés dans la tumeur à la dose maximale tolérée. Si les groupes 4, 5 ou 6 présentent un risque, un bras supplémentaire est étudié : - Groupe 7 : les patients reçoivent un traitement équivalent au groupe 6 mais sans nivolumab. L’ipilimumab et le GLA-SE sont administrés dans la tumeur à la dose maximale tolérée. La chimiothérapie FOLFOX est administrée en IV tous les 15 jours. Le nivolumab est administrés en IV tous les 15 jours. Le GLA-SE et l’ipilimumab sont administrés en IV toutes les 4 semaines (selon un schéma d’escalade de doses pour les bras A & C). Le traitement est administré jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement. Les patients ayant interrompu l’étude pour progression de la maladie sont suivis pendant 6 mois après l’arrêt du traitement. Les autres patients sont suivis toutes les 8 semaines jusqu’à 24 mois après la fin du traitement. Les contrôles comprennent notamment de l’imagerie par radiologie pour surveiller l’état de la tumeur.

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer la toxicité limitant la dose et la dose maximale tolérée. - Déterminer la dose recommandée pour la phase 2. - Déterminer le profil de tolérance de l’ipilimumab et du GLA-SE (NCI CTCAE v5.0)

Objectifs secondaires :

• Déterminer les paramètres pharmacocinétiques de l’ipilimumab.
• Évaluer le taux de réponse globale.
• Evaluer la durée de réponse objective selon les critères RECIST 1.1 et iRECIST.
• Evaluer le contrôle de la maladie et la durée du contrôle de la maladie.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le taux de réponse par analyses d’anatomo pathologie.
• Evaluer la survie sans progression et la survie globale.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement.
• Cancer colorectal avec métastases du foie avec un des critères suivants : mesurable selon RECIST 1.1 ; au moins > 2 cm de diamètre maximal ; visible par tomodensitométrie sans produit de contraste ou par ultrasonographie ; se prêtant à la biopsie et adapté à l’injection intra tumorale.
• Au moins une autre métastase (CRLM controlatéral ou un autre organe éloigné ou des ganglions lymphatiques) mesurable selon RECIST 1.1, et se prêtant à la biopsie.
• Les lésions tumorales localisées dans des zones préalablement irradiées sont considérées comme mesurables si la progression de la maladie a été démontrée dans ces lésions.
• Atteinte hépatique de la tumeur < 50 % sur le scanner à tomodensitométrie réalisée à l’entrée dans l’étude.
• Échec antérieur des classes de médicaments actifs dans le traitement du cancer colorectal métastatique (fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan, inhibiteurs de l'EGFR [si RAS mCRC de type sauvage] et antiangiogéniques).
• Echantillons représentatifs de tumeurs lors du diagnostic initial de CCR (blocs de paraffine (de préférence) ou au moins 10 lames non colorées) disponibles avec le rapport d’anatomo-pathologie correspondant.
• Espérance de vie ≥ 3 mois (pas de maladie progressive évolutive).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant avec un taux de prothrombine situé dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants).
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 LNS ou bilirubine directe ≤ LNS pour les patients ayant un niveau de bilirubine totale > 1,5 LNS, albumine > 33 g/L et transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser deux méthodes de contrôle des naissances validées ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant le déroulement de l'étude dans les 7 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas encore été stérilisé chirurgicalement ou sans menstruation depuis plus d’1 an.
• Les hommes sexuellement actifs, sauf stériles chirurgicalement, doivent accepter l’utilisation du préservatif comme moyen de contraception efficace ou s’abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant toute la durée de l’étude dans les 7 mois suivant la dernière dose du médicament à l’étude. Il est recommandé à leurs partenaires sexuels d’utiliser un contraceptif efficace pendant la même période.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases symptomatiques du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse.
• Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement sévère, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Exception : un patient ayant un vitiligo ou un asthme / atopie asymptomatique sous thérapie topique / par aérosol. Un patient nécessitant une utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes peut être autorisé à participer à l'étude. Un patient présentant une hypothyroïdie stable sous hormone ou un syndrome de Sjogren peut être autorisé à participer à l’étude. Un patient ayant diabète sucré de type 1 sous insuline stable peut être autorisé à participer à l’étude.
• Maladie hépatique cliniquement significative (avec signes ou symptômes cliniques, biologiques ou morphologiques de dysfonctionnement hépatique, tels que jaunisse, encéphalopathie hépatique, ascite non maligne, signes radiologiques / endoscopiques d’hypertension portale, signes d’insuffisance hépatique, etc.), incluant hépatite virale, alcoolique ou autre, cirrhose, syndrome d’obstruction sinusoïdale grave (SOS) et maladie hépatique héréditaire.
• Autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la sélection à l’étude, à l'exception des carcinomes basocellulaires cutanés traités, des carcinomes épidermoïdes cutanés et / ou des cancers localisés du sein ou du col de l’utérus opérés.
• Contre-indication à une injection / biopsie percutanée (par ex : trouble de la coagulation, traitement anticoagulant ou antiagrégant). Un patient traité par une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est autorisé s’il peut interrompre son traitement pour les biopsies et les i.t. les injections.
• Administration concomitante de tout autre traitement anticancéreux dans la période de traitement.
• Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le premier jour de l’étude ou événements indésirables dus à un agent précédemment administré qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire, de niveau ≤ 1) au niveau de référence.
• Déficit immunitaire ou traitement systémique aux stéroïdes (équivalent à la prednisolone > 10 mg / jour) ou à toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Administration d’un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l’essai.
• Antécédents de transplantation d'organes antérieurs, y compris d'allogreffe de cellules souches.
• Traitement antérieur par immunothérapie comprenant des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-cytotoxiques associés aux lymphocytes T (CTLA-4) (incluant l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les voies de contrôle).
• Patient autorisé pour les thérapies locales à visée curative (par ex. : chirurgie ou thermoablation).
• Antécédents d'intolérance au traitement par FOLFOX à dose complète.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Allergie ou contre-indication à l'oxaliplatine (y compris la neuropathie périphérique [≥ grade 2]), au fluorouracile (y compris le déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)) ou leucovorine ou à tout autre composant du traitement à l'étude.
• Toute condition, raison physique, psychologique ou sociale qui empêcherait un suivi adéquat ou compromettrait la sécurité du patient, selon l’avis de l’investigateur.
• Patient sous tutelle ou privé de liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.
• Sérologie positive à l’HVB, HVC ou VIH.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée et dose recommandée pour la phase 2.