Étude ITSELF : étude de phase 1b, évaluant la sécurité et l’efficacité du sélicrélumab en combinaison avec l’atézolizumab, chez les patients ayant un lymphome B en rechute ou réfractaire.

Résumé

Le lymphome est un cancer du système lymphatique qui se développe quand une erreur survient au niveau de la fabrication des lymphocytes, conduisant à la production de cellules anormales. Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) est le type de lymphome non hodgkinien (LNH) le plus fréquent. Lorsqu’on les observe au microscope, les cellules du lymphome semblent très grosses comparativement aux lymphocytes normaux. Les cellules du lymphome sont également disséminées dans tous les ganglions et les tissus lymphatiques. Le LDGCB peut apparaître chez des patients à tout âge, mais la plupart sont diagnostiqués alors qu’ils ont atteint la mi-soixantaine. Il affecte un peu plus souvent l'homme que la femme. Le sélicrélumab est un anticorps monoclonal agoniste du récepteur de surface CD40. Il déclenche la prolifération cellulaire et l’activation de certaines cellules du système immunitaire permettant de lutter plus efficacement contre la tumeur. De plus, sa liaison à CD40 exprimé par les cellules tumorales induit la mort de ces cellules et de diminuer leur croissance. L’atézolizumab est un anticorps agissant en bloquant une protéine qui empêche le système immunitaire de travailler correctement et d’attaquer les cellules tumorales. Il aide le système immunitaire à les trouver et les détruire. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du sélicrélumab en combinaison avec l’atézolizumab chez les patients ayant un lymphome B en rechute ou réfractaire. L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de la 1ère étape, les patients recevront du sélicrélumab associé à de l’atézolizumab. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 3 fois. La dose de sélicrélumab administrée sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e étape. Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis en 2 groupes et recevront le sélicrélumab à l’une des 2 doses les mieux adaptées déterminées lors de la 1ère étape, toutes les 3 semaines jusqu’à 3 fois, en association avec de l’atézolizumab qui sera administré toutes les 3 semaines jusqu’à 18 fois. Les traitements seront administrés jusqu’à la rechute, jusqu’à apparition d’une intolérance ou retrait du patient. Les patients seront suivis jusqu'à 1 an après la dernière dose d’atézolizumab reçue par le dernier patient participant à l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4015
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004709-13
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03892525

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase IB évaluant la sécurité et l’efficacité d’injections intra-tumorales d’un anticorps anti-CD40 agoniste (selicrelumab) en combinaison avec un anticorps anti-PD-L1 (atézolizumab) chez les patients présentant un lymphome B en rechute ou réfractaire.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : 1- Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent le sélicrélumab en IV administré en perfusion intra-tumorale à J1 pendant 3 cures de 3 semaines, selon un schéma d’escalade de dose, en association avec une dose fixe de l’atézolizumab en IV administré à J1 toutes les 3 semaines. 2- Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 2 cohortes et reçoivent le sélicrélumab aux 2 doses les mieux adaptées déterminées lors de la 1ère étape à J1, toutes les 3 semaines pendant 3 cures, en association avec de l’atézolizumab en IV administré à J1 toutes les 3 semaines jusqu’à 18 cures et en absence de progression de la maladie, de toxicité inacceptable ou retrait volontaire. Les patients sont suivis jusqu'à 1 an après la dernière dose d’atézolizumab reçue par le dernier patient.

Objectif(s) principal(aux) : - Etape 1 : déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et les doses recommandées pour la phase 2 de sélicrélumab en association avec une dose fixe d'atézolizumab. - Etape 2 : évaluer plus en détail les signaux d'innocuité et d'efficacité observés dans la partie 1 et définir la dose optimale de sélicrélumab en association avec une dose fixe d'atézolizumab.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse métabolique complète.
• Evaluer le taux de réponse métabolique globale.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie selon les critères Lugano 2014 et LYRIC.
• Evaluer le meilleur taux de réponse métabolique complète.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer la survie globale.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement confirmé de lymphome B en rechute ou réfractaire sans option curative.
• Lymphome FDG avide qui peut être suivi par TEP.
• Au moins une lésion injectable : au moins une lésion qui se prête à l’injection intra-tumorale et à la biopsie (y compris les lésions profondes accessibles par radiologie interventionnelle sous guide échographique ou CTscan). La première lésion injectée doit mesurer au moins 2 x 1,5 cm de diamètre. Les lésions ultérieures à injecter doivent avoir un diamètre de 1 cm le plus court possible. OU une lésion cutanée ≥ 1 cm de diamètre. Les autres lésions extra nodales ne sont pas considérées comme injectables.
• Maladie bi-dimensionnelle mesurable définie par au moins une lésion tumorale selon les critères de Lugano avec au moins 1 cm dans son diamètre le plus petit et 1,5 cm dans son diamètre le plus grand (différente(s) de la (des) lésion(s) qui seront injectée(s)).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA < 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale < 2,5 x la limite supérieure normale (LSN) institutionnelle (3,5 LSN si atteinte hépatique) ; transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS dans le cas de métastase hépatique).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou créatinine sérique < 2 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée du traitement et jusqu’à au moins 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Malignités des lymphocytes B immatures (lymphome de Burkitt, lymphome BALL) et lymphomes à cellules T.
• Atteinte du système nerveux central par le lymphome, y compris une maladie parenchymateuse et leptoméningée. Les patients présentant une épidurite focale asymptomatique à l'imagerie peuvent être autorisés avec l'approbation du promoteur.
• Maladies auto-immunes continues ou antécédents de maladies auto-immunes, y compris une pneumonie active non infectieuse, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo, de la déficience endocrinienne auto-immune avec traitement hormonal substitutif stable, de l'eczéma cutané contrôlé et de l'asthme stable asymptomatique et traité. Les patients atteints d'une maladie auto-immune grave chez l'un de leurs parents, frères et sœurs ou enfants ne seront pas autorisés.
• Lésions tumorales hépatiques sous-capsulaires des vaisseaux tumoraux encapsulés ou non autorisées pour des biopsies ou injections intratumorales.
• Antécédents d'autres cancers que le lymphome dans les 2 ans avant le début du traitement à l’étude (à l'exception du carcinome basocellulaire, des carcinomes squameux et non squameux à cellules in situ complètement réséqués et des cancers de la prostate avec PSA normal depuis au moins 6 mois).
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédent le début du traitement, ischémie cardiaque active ou insuffisance cardiaque de grade ≥ 3 (NYHA), arythmie grave, arythmie, arythmie instable ou angine instable ou maladie pulmonaire (y compris maladie pulmonaire obstructive non maîtrisée et historique de bronchospasme ou autres selon la décision du chercheur).
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche < 45 % tel que déterminé par échocardiographie ou par acquisition contrôlée par absorption multiple (MUGA).
• Antécédents ou présence d'un ECG anormal cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur, y compris un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque au deuxième ou troisième degré ou des signes d'infarctus du myocarde antérieur.
• Les patients doivent être naïfs d’immunothérapie avec un traitement anti-PD-1/PD-L1 ou anti-CD40 agoniste.
• Traitement médicamenteux par un anticancéreux standard ou expérimental dans les 4 semaines ou au moins 5 demi-vies du médicament (le délai le plus court), précédant la première dose prévue du traitement à l’étude.
• Traitements antérieurs avec anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
• Immunosuppression significative dû à : un traitement concomitant, récent (dans les 2 semaines avant le début du traitement) ou prévu avec des corticostéroïdes à action générale à des doses > 10 mg/jour de prednisolone (ou l'équivalent) ; d’autres médicaments immunosuppresseurs comme le méthotrexate, la cyclosporine, l'azathioprine ; toute condition immunosuppressive telle que l'hypogammaglobulinémie variable commune.
• Utilisation d'anticoagulants ou antécédents de diathèse hémorragique importante. Si un ganglion lymphatique superficiel ou une masse sous-cutanée doit être injectée, les patients qui prennent des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de l'aspirine ou du clopidogrel sont autorisés et ces agents ne doivent pas être gardés. Dans le cas d'interventions comportant un risque modéré ou important de saignement, les agents à action prolongée comme l'aspirine ou le clopidogrel doivent faire l'objet d'une discussion avec le promoteur et peuvent devoir être interrompus avant le traitement au sélicrélumab. Les patients recevant une dose préventive d'héparine de faible poids moléculaire sont autorisés s'ils peuvent arrêter leur traitement 24 heures avant l'injection et reprendre 24 heures après l'injection. Aucune restriction d’anticoagulants, pour les patients dont les lésions injectées sont des lésions tumorales superficielles admissibles à une compression mécanique d'au moins 5 mn après biopsie tumorale et injections (comme dans la pratique courante en radiologie interventionnelle).
• Traitement avec un vaccin vivant ou atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement ou anticipation d’un tel besoin de vaccin pendant le traitement par atézolizumab ou dans les 5 mois qui suit la fin du traitement.
• Greffe préalable de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
• Patient ayant eu une greffe d’organe.
• Infection récente cliniquement significative (dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude), tuberculose active ou traitement antibiotique.
• Le patient doit avoir récupéré jusqu'au grade ≤ 1 de toutes les toxicités liées aux traitements antérieurs excepté pour les alopécies.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques graves à des anticorps chimériques, humains ou humanisés, à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules CHO ou à tout composant de la formulation d'atézolizumab.
• Patients présentant une allergie connue à l'un ou l'autre des composants du traitement à l’étude.
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique, y compris d'hépatite virale ou autre, d'abus d'alcool ou de cirrhose. (Les patients dont la sérologie du VHC est positive ne sont autorisés que si la PCR est négative à partir d'un ARN connu du VHC).
• Infection au VIH documentée.
• Sérologie positive à l'hépatite B (Ag HBs positif ou anticorps anti-HBc positif ou ADN PCR positif). Les patients ayant une infection antérieure et guérie ne sont pas autorisés. Les patients qui sont séropositifs à cause d’une vaccination sont autorisés.
• Maladie psychiatrique, autre maladie médicale ou autre état qui, de l'avis de l'investigateur principal, empêche la conformité aux procédures de l'étude ou la capacité de donner un consentement éclairé valide.
• Patient qui ne comprend pas et ne parle pas une des langues officielles du pays.
• Patient hospitalisé sans consentement.
• Patient privée de liberté par décision judiciaire ou administrative.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée et doses recommandées pour la phase 2.