Étude KEYLYNK-001 : étude de phase 3 randomisée évaluant l'efficacité et la sécurité du traitement par carboplatine et paclitaxel, avec ou sans pembrolizumab (MK-3475) suivi par un traitement de maintenance par l’olaparib (MK-7339), chez des patientes ayant un cancer épithélial de l'ovaire (EOC), un cancer de la trompe de Fallope ou un cancer péritonéal primaire.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer épithélial de l'ovaire (EOC), cancer des trompes de Fallope ou cancer péritonéal primaire.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Merck Sharp & Dohme (MSD)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 18/12/2018
Fin d'inclusion prévue le : 30/08/2024
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 1367
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: 1367
Nombre de centre prévus :
France: 9
Tous pays: 224

Résumé

Le cancer de la trompe de Fallope prend naissance dans les cellules des trompes de Fallope. Une tumeur cancéreuse (maligne) est un amas de cellules cancéreuses qui peut envahir et détruire les tissus qui l’entourent. Elle peut aussi se propager (métastases) à d’autres parties du corps. Le cancer peut apparaître dans n’importe lequel des différents types de cellules présents dans les trompes de Fallope. Le cancer de la trompe de Fallope survient le plus souvent dans les cellules glandulaires qui se trouvent dans le revêtement des trompes. Ce type de cancer, appelé adénocarcinome de la trompe de Fallope, est semblable au carcinome séreux de l’ovaire. Le plus souvent, le cancer du péritoine est la multiplication, au niveau de la cavité péritonéale, de cellules cancéreuses provenant d’un des organes de l’abdomen. Chez la femme, l’origine la plus fréquente en est le cancer de l’ovaire. Dans d’autres cas, il s’agira de cancer du tube digestif ou des intestins. Plus rarement, le péritoine peut, lui-même, subir une évolution cancéreuse, on l’appelle alors cancer primitif péritonéal. Le cancer de l'ovaire est le huitième cancer le plus répandu chez les femmes et son diagnostic s'établit généralement à un stade avancé. Les cancers de l’ovaire se développent à partir de cellules qui composent les ovaires. Dans 90 % des cas, ce sont les cellules épithéliales situées à la surface externe des ovaires qui sont touchées : on parle dans ce cas d’adénocarcinome. Le traitement des cancers de l’ovaire repose principalement sur la chirurgie, qui vise à supprimer la totalité de la tumeur et de ses éventuelles extensions en dehors des ovaires. Une chimiothérapie peut être nécessaire, soit avant la chirurgie pour réduire la taille de la tumeur et faciliter son extraction, soit après la chirurgie, pour la compléter et limiter les risques de récidive. La chimiothérapie est un traitement systémique du cancer qui vise à éliminer les cellules cancéreuses quel que soit l’endroit où elles se trouvent dans le corps y compris celles qui n’ont pas été repérées par les examens d'imagerie. La chimiothérapie par voie générale agit soit en les détruisant directement, soit en les empêchant de se multiplier. Le carboplatine est une molécule qui se fixe à l’ADN et empêche sa réplication, ce qui conduit à la mort cellulaire des cellules cancéreuses. Le paclitaxel empêche la prolifération des cellules cancéreuses. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et est utilisé comme médicament anticancéreux. Il a été testé dans un premier temps dans les mélanomes réfractaires à l'ipilimumab. Il permet la régression de certaines lésions avec une amélioration de la durée de rémission et s'avère meilleur que l'ipilimumab, tant en termes de tolérance que de durée de survie sans aggravation. En tant que traitement adjuvant des mélanomes stade III réséqués, il permet une augmentation du taux de rémission. L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly ADP-ribose polymérase humaines (PARP). Il bloque la croissance de certaines lignées de cellules tumorales et la croissance tumorale, soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies de référence. Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. L'olaparib empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et la sécurité du traitement par carboplatine / paclitaxel en association avec ou sans pembrolizumab (MK-3475) suivi par un traitement de maintenance par l’olaparib (MK-7339) chez des femmes ayant un cancer épithélial de l'ovaire (EOC), un cancer de la trompe de Fallope ou un cancer péritonéal primaire. Les patientes seront réparties de manière aléatoire en 3 groupes de traitement : Les patientes du 1er groupe recevront une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel, toutes les 3 semaines jusqu’à 5 cures, en association avec du pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à 35 cures maximum et de l’olaparib 2 fois par jour à partir du 1er jour de la 7ème cure. Les patientes peuvent également recevoir du bévacizumab au 1er jour de chaque cure de 3 semaines. Les patientes du 2ème groupe recevront un traitement équivalent au 1er groupe mais recevront un placebo au lieu de l’olaparib. Les patientes du 3ème groupe recevront un traitement équivalent au 1er groupe mais recevront des placebos au lieu du pembrolizumab et de l’olaparib.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF3960
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-001973-25
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03740165

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A randomized phase 3, double-blind study of chemotherapy with or without pembrolizumab followed by maintenance with olaparib or placebo for the first-line treatment of BRCA non-mutated advanced epithelial ovarian cancer (EOC) (KEYLYNK-001/ENGOT-ov43).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 3 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patientes reçoivent du carboplatine / paclitaxel en IV pendant 5 cures de 3 semaines en association avec du pembrolizumab en IV au J1 de chaque cure de 3 semaines pendant 35 cures maximum et de l’olaparib PO 2 fois par jour à partir du J1 de la 7ème cure. Les patientes peuvent également recevoir du bévacizumab en IV au J1 de chaque cure de 3 semaines. - Bras B (expérimental) : les patientes reçoivent un traitement équivalent au bras A mais reçoivent un placebo au lieu de l’olaparib. - Bras C (comparateur actif) : les patientes reçoivent un traitement équivalent au bras A mais reçoivent des placebos au lieu du pembrolizumab et de l’olaparib.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie sans progression et la survie globale selon les critères RECIST 1.1 tel qu’évalué par l’investigateur.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la survie sans progression selon les critères RECIST 1.1 tel qu’évalué par le BICR.
  • Evaluer la survie sans progression après la deuxième ligne de traitement tel qu’évalué par l’investigateur.
  • Evaluer le nombre de patientes présentant des événements indésirables.
  • Evaluer le nombre de patientes qui arrêtent le traitement à l’étude dû à la survenue d’événements indésirables.
  • Evaluer le changement par rapport au niveau de référence de la qualité de vie (GHS / QoL, EORTC QLQ-C30).
  • Evaluer le changement par rapport au score des symptômes abdominaux et gastro-intestinaux (Abdominal/GI/ QoL, EORTC QLQ-OV28).
  • Estimer le délai avant le premier traitement anticancéreux subséquent.
  • Estimer le délai avant le deuxième traitement anticancéreux subséquent.
  • Estimer le délai avant l’arrêt du traitement anticancéreux ou le décès.
  • Evaluer le taux de réponse pathologique complète.
  • Evaluer le temps sans symptôme de progression de la maladie ou de toxicité du traitement.

Critères d’inclusion :

  • Femme d’âge ≥ 18 ans.
  • Cancer péritonéale primaire ou cancer des trompes de Fallope confirmée histologiquement EOC de stade III ou de stade IV selon la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) (de haute qualité à prédominance séreuse, endométrioïde, carcinosarcome, mullérien mixte avec composante séreuse de haute qualité, cellules claires ou OC séreux de bas grade).
  • Patiente venant de terminer une opération de débullage primaire ou est admissible à une chirurgie de débullage primaire ou par intervalles.
  • Patiente capable de fournir une biopsie centrale ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale pour un test prospectif de BRCA1 / 2 et du statut des marqueurs tumoraux programmés de PD-L1 avant la randomisation.
  • Candidate à la chimiothérapie au carboplatine et au paclitaxel, à administrer dans un cadre adjuvant ou néoadjuvant.
  • Candidate à la chimiothérapie néoadjuvante, a un rapport antigène cancéreux 125 (CA-125) (kilounits / L) : antigène carcinoembryonnaire (CEA ; ng / mL) ≥ 25.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonctionnement adéquate des organes.
  • Patiente qui n’est pas en âge de procréer, ou dans le cas contraire, qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab (ou de pembrolizumab placebo) et d'olaparib (ou d'olaparib placebo) et au moins 210 jours après la dernière dose de chimiothérapie ou de bévacizumab (si administré).
  • Test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures avant la première dose de chimiothérapie dans la période initiale et dans les 72 heures avant la randomisation.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Tumeur mucineuse, germinale ou à la limite de l'ovaire.
  • Métastases connues du système nerveux central actif (SNC) et / ou méningite carcinomateuse.
  • Mutation délétère connue ou suspectée (lignée germinale ou somatique) dans BRCA1 ou BRCA2.
  • Présente une occlusion intestinale actuelle et cliniquement pertinente (y compris une maladie sous-occlusive), une fistule abdominale ou une perforation gastro-intestinale, liée à une EOC sous-jacente (pour les participants recevant du bévacizumab).
  • Antécédent de tuberculose active.
  • Antécédents de pneumonie non infectieuse ayant nécessité un traitement aux stéroïdes ou présentant actuellement une pneumonie.
  • Syndrome myélodysplasique (MDS) / leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou présente des caractéristiques évoquant le MDS / LAM.
  • Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (dosage > 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la randomisation.
  • Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années (c’est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).
  • Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif dans les 3 dernières années. Remarque : les patientes ayant un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome épidermoïde de la peau ou un carcinome in situ (par ex. carcinome canalaire in situ, carcinome cervical in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclues.
  • Hypertension non contrôlée, définie comme définie comme étant systolique > 140 mm Hg ou diastolique > 90 mm Hg documentée par 2 lectures de tension artérielle prises à au moins 1 heure d'intervalle. Remarque : cela s'applique aux patientes qui recevront du bévacizumab. L'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour contrôler la pression artérielle est autorisée.
  • Trouble gastro-intestinal (GI) affectant l'absorption (par ex. gastrectomie, occlusion intestinale partielle, malabsorption).
  • Antécédents d'hémorragie, d'hémoptysie ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant la randomisation (pour les patientes recevant du bévacizumab).
  • Électrocardiogramme de repos (ECG) indiquant des conditions cardiaques potentiellement contrôlées et potentiellement réversibles ou un participant à un syndrome du QT long congénital.
  • Traitement en cours par des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) 3A4 qui ne peut être interrompu pendant la durée de l'étude (par ex., l'itraconazole, la télithromycine, la clarithromycine, des inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir, le télaprévir) ou modérés (par exemple, la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le flaponilaz4).
  • Traitement en cours par des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex., le phénobarbital, l'enzalutamide, la phénytoïne, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, la carbamazépine, la névirapine et le millepertuis) ou modérés (par ex. le bosentan, l'éfavirenz, le modafinil) qui ne peut être interrompu pendant la durée de l'étude.
  • Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des cellules T stimulant ou co-inhibiteur (par ex., CTLA-4, OX 40, CD137).
  • Traitement antérieur pour une OC avancée ou métastatique, y compris une radiothérapie ou un traitement anticancéreux systémique (par ex., chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, thérapie expérimentale).
  • Traitement antérieur par olaparib ou tout autre inhibiteur de la poly (adénosine-ribose) polymérase (PARP).
  • Chimiothérapie intrapéritonéale prévue ou a été administrée en première intention.
  • Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement de l'étude.
  • Greffe de tissu allogénique / d'organe solide, greffe de moelle osseuse allogénique ou a reçu une double greffe de cordon ombilical.
  • Patiente ayant reçue des transfusions de sang total dans les 120 derniers jours avant la randomisation.
  • Intervention chirurgicale pour traiter des tumeurs borderline, un EOC de stade précoce ou un cancer des trompes de Fallope dans les 6 mois précédant le screening.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou patiente ne s’étant pas remise des effets d’une l’intervention chirurgicale majeure antérieure.
  • Infection active nécessitant une thérapie systémique.
  • Toxicité continue de grade ≥ 3, à l'exclusion de l'alopécie, après une chimiothérapie administrée pendant la période d'introduction.
  • Hypersensibilité sévère de grade ≥ 3 au pembrolizumab, à l'olaparib, au carboplatine, au paclitaxel ou au bévacizumab (si utilisé) et / ou à l'un de leurs excipients.
  • Patiente considérée comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active et non contrôlée.
  • Incapacité à avaler un traitement.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte, en cours d’allaitement ou prévoyant de concevoir des enfants pendant la durée prévue de l’étude, en commençant par le screening dans les 120 jours suivant la dernière dose de pembrolizumab (ou de pembrolizumab placebo) et d'olaparib (ou d'olaparib placebo) et au moins 210 jours après la dernière dose de chimiothérapie ou de bévacizumab (si administré).

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression et survie globale.

Carte des établissements