Étude KEYLYNK-010 : étude de phase 3, randomisée, comparant un traitement associant le pembrolizumab (MK-3475) et l'olaparib par rapport à l’acétate d’abiratérone ou l’enzalutamide, chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et inéligibles dû à un défaut de la réparation par recombinaison homologue et en échec de traitement par agent hormonal de nouvelle génération et chimiothérapie.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer de la prostate métastatique.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées
  • Hormonothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Merck Sharp & Dohme (MSD)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 15/05/2019
Ouverture effective le : 15/05/2019
Fin d'inclusion prévue le : 12/10/2021
Fin d'inclusion effective le : 14/03/2022
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 780
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: 793
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

Un cancer de la prostate se développe à partir de cellules de la prostate initialement normales qui se transforment et se multiplient de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne. La majorité des cancers de la prostate sont des adénocarcinomes (90 %) ; ils se développent à partir des cellules qui constituent le tissu de revêtement de la prostate (cellules épithéliales). Le cancer de la prostate est un cancer d’évolution lente et peut se propager à d’autres parties du corps, donnant lieu aux métastases. La majorité des patients ayant un cancer de la prostate métastatique vont développer une maladie résistante à la castration. L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly ADP-ribose polymérase humaines (PARP). Il bloque la croissance de certaines lignées de cellules tumorales et la croissance tumorale, soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies de référence. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et utilisé comme médicament anticancéreux. Il permet la régression de certaines lésions avec une amélioration de la durée de rémission et s'avère meilleur que l'ipilimumab, tant en termes de tolérance que de durée de survie sans aggravation. L’acétate d’abiratérone bloque la production de testostérone pour stopper la propagation et la croissance des cellules du cancer de la prostate. Ce médicament est utilisé en association avec un corticostéroïde (tel que la prednisone). L'enzalutamide est un principe actif inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes. Il inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs, la translocation nucléaire des récepteurs activés et leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par enzalutamide freine la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur destruction et la régression tumorale. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et la sécurité de d'olaparib associé au pembrolizumab, inhibiteur de la polyadénosine 5'-diphosphoribose poly (ADP-ribose) polymérase (PARP), chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) qui n'ont pas répondu à l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide (mais pas les deux) et à la chimiothérapie. Les patients seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront l'olaparib, 2 fois par jour en continu, en association avec du pembrolizumab tous les 3 semaines jusqu’à 35 cures maximum (environ 2 ans). Les patients du 2ème groupe recevront soit de l'acétate d'abiratérone quotidiennement, associé à la prednisone, 2 fois par jour (patients précédemment traités par l'enzalutamide), soit de l'enzalutamide quotidiennement (patients précédemment traités par l’acétate d'abiratérone). Les patients seront traités jusqu’à progression, intolérance inacceptable ou retrait du consentement.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF3973
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-004118-16
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03834519

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : MK739-010: Etude de phase III, randomisée, en ouvert, comparant l’association du pembrolizumab (MK-3475) plus Olaparib à l’Acétate d’Abiratérone ou l’Enzalutamide chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et inéligibles dû à un défaut de la réparation par recombinaison homologue et en échec de traitement par agent hormonal de nouvelle génération et chimiothérapie

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et en groupes parallèles. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent l'olaparib PO 2 fois par jour en continu en association avec du pembrolizumab en IV à J1 de chaque cure de 3 semaines pendant 35 cures maximum (environ 2 ans). - Bras B (comparateur actif) : les patients reçoivent soit de l'acétate d'abiratérone PO quotidiennement associé à la prednisone PO 2 fois par jour (patients précédemment traités par l'enzalutamide), soit de l'enzalutamide PO quotidiennement (patients précédemment traités par l’acétate d'abiratérone). Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie globale et la survie sans progression radiographique selon les critères RECIST 1.1 modifiés du PCWG tel qu’évalué par le BICR

Objectifs secondaires :

  • Estimer le délai d'initiation de la première thérapie anticancéreuse subséquente.
  • Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1 modifiés du PCWG tel qu’évalué par le BICR.
  • Evaluer la durée de réponse selon les critères RECIST 1.1 modifiés du PCWG tel qu’évalué par le BICR.
  • Evaluer le délai avant la progression du PSA.
  • Evaluer le délai avant le premier événement symptomatique lié au squelette (SSRE).
  • Evaluer le délai avant progression radiographique des tissus mous selon les critères RECIST 1.1 modifiés du PCWG tel qu’évalué par le BICR.
  • Evaluer le temps de progression de la douleur (3ème élément du BPI-SF) et score [AQA].
  • Déterminer le nombre de patients présentant un événement indésirable.
  • Evaluer le nombre de patients qui arrêtent le traitement de l'étude en raison d'un événement indésirable.

Critères d’inclusion :

  • Homme d’âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans histologie à petites cellules.
  • Progression du cancer de la prostate pendant le traitement par privation d'androgènes (ou post orchidectomie bilatérale) dans les 6 mois précédant le screening.
  • Preuve actuelle de maladie métastatique documentée par des lésions osseuses sur la scintigraphie osseuse et / ou une maladie des tissus mous démontrée par tomodensitométrie / imagerie par résonance magnétique (CT / IRM).
  • Permet une biopsie du tissu tumoral à partir d'un noyau frais ou une biopsie excisionnelle (obtenue dans les 12 mois suivant le dépistage) à partir de tissus mous non irradiés auparavant. Les échantillons de tumeurs progressant sur un site de rayonnement antérieur sont autorisés. Les patients ayant une maladie osseuse seule ou à prédominance osseuse peuvent fournir un échantillon de biopsie osseuse.
  • Traitement antérieur par acétate d'abiratérone ou par enzalutamide, mais pas aux 2 : Maladie qui a progressé pendant ou après le traitement par l'acétate d'abiratérone pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (mHSPC) ou l'enzalutamide pour le mCRPC pendant au moins 8 semaines (au moins 14 semaines pour les patients ayant une progression osseuse).
  • Patient ayant reçu un traitement par chimiothérapie par docétaxel pour le mCRPC et a eu une maladie évolutive pendant ou après le traitement administré.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Traitement de privation d'androgènes en cours avec testostérone sérique < 50 ng/dL (< 2,0 nM).
  • Le patient doit accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant la période d'intervention et pendant au moins 180 jours par la suite, être abstinent des rapports hétérosexuels ou accepter de recourir à la contraception sauf s'il est confirmé être azoospermique et accepter également d'utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant le transfert de liquide séminal à une autre personne de tout sexe.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases actives du système nerveux central (SNC) et / ou une méningite carcinomateuse.
  • Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, ou pneumonie en cours.
  • Antécédents de crise d’épilepsie ou de toute condition pouvant prédisposer à une crise d’épilepsie.
  • Antécédents de perte de conscience dans les 12 mois précédant le screening.
  • Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années.
  • Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique.
  • Tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif dans les 3 dernières années.
  • Syndrome myélodysplasique (MDS) / leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou présente des signes évocateurs de MDS / LMA.
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique NYHA ≥ 3.
  • Administration d’un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) avant la randomisation.
  • Administration actuelle d’inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 [CYP] (CYP3A4) qui ne peuvent pas être interrompus pendant la durée de l'étude.
  • Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la date de randomisation.
  • Traitement antérieur par l'olaparib ou tout autre inhibiteur des PARP.
  • Traitement antérieur par apalutamide ou darolutamide.
  • Traitement antérieur par enzalutamide ou apalutamide pour le cancer de la prostate métastatique sensible aux hormones.
  • Traitement antérieur au radium ou à d'autres produits radiopharmaceutiques thérapeutiques pour le cancer de la prostate.
  • Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la date de randomisation.
  • Greffe de moelle osseuse allogénique ou une double greffe de cordon ombilical (dUCBT) ou une greffe d'organe solide.
  • Utilisation de produits à base de plantes qui peuvent avoir une activité hormonale contre le cancer de la prostate et / ou sont connus pour diminuer le PSA (par ex., le palmier nain) avant la date de randomisation.
  • Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2, ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de cellules T stimulant ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX-40, ou CD137).
  • "Superscan" osseux.
  • Hypersensibilité de grade ≥ 3 au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
  • Hypersensibilité connue aux composants ou excipients de l'olaparib, de l'acétate d'abiratérone, de la prednisone, de la prednisolone, ou de l'enzalutamide.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Patient qui s'attend à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de screening jusqu'à 180 jours après la dernière dose d'intervention de l'étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie globale et survie sans progression.

Carte des établissements