Étude KEYNOTE-348 : étude de phase 1b évaluant la sécurité et la tolérance du blinatumomab en association avec du pembrolizumab chez les patients ayant un lymphome diffus ou réfractaire à grandes cellules B.

Résumé

Le lymphome est un cancer du système lymphatique qui se développe quand une erreur survient au niveau de la fabrication des lymphocytes, conduisant à la production de cellules anormales. Le lymphome diffus à grandes cellules B est le type de lymphome non hodgkinien le plus courant. En général, le lymphome diffus à grandes cellules B prend naissance dans les ganglions lymphatiques, mais il peut aussi débuter dans des organes ou des tissus qui se trouvent à l’extérieur des ganglions lymphatiques (ex : os, encéphale ou moelle épinière, tube digestif sinus, testicules, glande thyroïde, peau) on parle alors de maladie extra-ganglionnaire primitive. Dans 30 à 40 % des cas, le lymphome diffus à grandes cellules B est localisé (stade 1 ou 2) au moment du diagnostic. Dans les autres cas ils sont répandus ce qui signifie que le lymphome diffus à grandes cellules B s'est propagé aux ganglions lymphatiques situés au-dessus et en dessous du diaphragme ou à différentes parties du corps, comme la rate, le foie ou la moelle osseuse. Le traitement habituel pour traiter un lymphome diffus à grandes cellules B est une chimiothérapie. La chimiothérapie la plus fréquemment utilisée est de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone). Le blinatumomab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité du blinatumomab en association avec du pembrolizumab chez des sujets ayant un lymphome diffus ou réfractaire à grandes cellules B. Durant la première étape, les patients recevront du blinatumomab au premier jour de chaque cure. La dose de blinatumomab sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée pour la deuxième étape. Le traitement sera répété jusqu’à 2 cures, la première de 8 semaines et la deuxième de 4 semaines. Puis les patients recevront, en fonction de la dose reçue de blinatumomab, du pembrolizumab soit au 1er, au 15e ou au 19e jour de chaque cure de 3 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 35 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Lors de la deuxième étape, les patients recevront du blinatumomab à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première étape. Le traitement sera répété jusqu’à 2 cures, la première de 8 semaines et la deuxième cure de 4 semaines. Puis les patients recevront du pembrolizumab selon le plan de prise déterminé lors de la première étape. Le traitement sera répété jusqu’à 35 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 25 mois.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3831
• EudraCT/ID-RCB : 2016-002191-27
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03340766

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase Ib open label study investigating the safety and efficacy of blinatumomab in combination with Pembrolizumab in adult subjects with relapsed or refractory diffuse large B-Cell lymphoma (DLBCL) (KEYNOTE-348).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, séquentielle et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes : Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du blinatumomab IV selon un schéma d’escalade de dose à J1 de chaque cure. Le traitement est répété jusqu’à 2 cures, la première de 8 semaines et la deuxième de 4 semaines. Puis les patients reçoivent, en fonction de la dose reçue de blinatumomab, du pembrolizumab IV soit à J1, à J15 ou à J19 à chaque cure de 3 semaines. Le traitement est répété jusqu’à 35 cures en l’absence de progression de la maladie. Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent du blinatumomab IV à la dose recommandée établie lors de la première étape à J1 de chaque cure. Le traitement est répété jusqu’à 2 cures, la première de 8 semaines et la deuxième de 4 semaines. Puis les patients reçoivent du pembrolizumab IV selon le plan de prise établie lors de la première étape. Le traitement est répété jusqu’à 35 cures en l’absence de progression de la maladie. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 25 mois.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l’incidence de la toxicité limitant la dose dans chaque cohorte.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de réponse objective selon les critères de Cheson.
• Évaluer la survie sans progression selon les critères de Cheson.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer le taux de réponse complète selon les critères de Cheson.
• Évaluer la durée de la réponse à l’aide du taux de réponse et selon les critères de Cheson.
• Déterminer le profil pharmacocinétique du blinatumomab.
• Déterminer les paramètres et profil pharmacocinétique du pembrolizumab.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Lymphome à grande cellules B confirmé histologiquement.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Biopsie au trocart évaluable ou une biopsie d’excision disponible.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Transformation de Richter ou lymphome à cellules B du médiastin primaire.
• Pathologies du système nerveux central antérieures ou actuelles, cliniquement prouvées telles que l'épilepsie, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, les maladies cérébelleuses, le syndrome cérébrale organique ou la psychose.
• Immunodéficience ou traitement systémique par stéroïde à dose > 10 mg par jour d'équivalent de prednisone ou toute autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par greffe de cellules souches autologue dans les 6 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par greffe de cellules souches allogénique dans les 5 dernières années ou depuis plus de 5 ans mais avec une greffe active contre une maladie de l'hôte nécessitant un traitement systémique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence de la toxicité limitant la dose.