Étude KEYNOTE-641 : étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, évaluant l'efficacité du pembrolizumab associé à l'enzalutamide par rapport à un placebo associé à l'enzalutamide, chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique, résistant à la castration médicale (mCRPC).

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Spécialité(s) :

  • Hormonothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Merck Sharp & Dohme (MSD)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 15/07/2019
Ouverture effective le : 28/07/2019
Fin d'inclusion prévue le : 31/05/2024
Fin d'inclusion effective le : 12/12/2022
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 1200
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: 1244
Nombre de centre prévus :
France: 18
Tous pays: 250

Résumé

Un cancer de la prostate se développe à partir de cellules de la prostate initialement normales qui se transforment et se multiplient de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne. La majorité des cancers de la prostate sont des adénocarcinomes (90 %) ; ils se développent à partir des cellules qui constituent le tissu de revêtement de la prostate (cellules épithéliales). Le cancer de la prostate est un cancer d’évolution lente et peut se propager à d’autres parties du corps, donnant lieu aux métastases. La majorité des patients ayant un cancer de la prostate métastatique vont développer une maladie résistante à la castration. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et est un traitement d’immunothérapie. Il agit en empêchant les cellules cancéreuses de lutter contre les cellules immunitaires, en bloquant un récepteur impliqué dans l’induction de la mort cellulaire. L'enzalutamide est un principe actif inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes. Il inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs, la translocation nucléaire des récepteurs activés et leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par l’enzalutamide freine la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du pembrolizumab (MK-3475) associé à l’enzalutamide par rapport à un placebo associé à l’enzalutamide chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Les patients seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront du pembrolizumab toutes les 3 semaines pendant 35 cures maximum, en association avec de l’enzalutamide administré quotidiennement. Les patients du 2ème groupe recevront un traitement équivalent au 1er groupe mais avec un placebo au lieu du pembrolizumab. Les patients seront suivis toutes les 9 semaines pendant 54 semaines puis toutes les 12 semaines. Les examens de suivi comprendront notamment une imagerie de la tumeur (TDM/IRM), une scintigraphie osseuse et des questionnaires sur la qualité de vie. Les patients seront traités jusqu’à satisfaction de l’un des critères d’interruption.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4041
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-004117-40
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03834493

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Oui
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase III, randomisée, en double aveugle, comparant l’association pembrolizumab (MK-3475) plus enzalutamide à l’association placebo plus enzalutamide chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (KEYNOTE-641).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du pembrolizumab en IV au J1 de chaque cure de 3 semaines pendant 35 cures maximum, en association avec de l’enzalutamide PO quotidiennement. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent un traitement équivalent au bras A mais avec un placebo au lieu du pembrolizumab. Les patients sont suivis toutes les 9 semaines pendant 54 semaines puis toutes les 12 semaines. Les examens de suivi comprennent notamment une imagerie de la tumeur (TDM/IRM), une scintigraphie osseuse et des questionnaires sur la qualité de vie. Des prélèvements sanguins sont à réaliser. Les patients sont traités jusqu’à satisfaction de l’un des critères d’interruption.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie globale et la survie sans progression radiologique (RECIST 1.1) dans les 2 bras de traitement.

Objectifs secondaires :

  • Comparer le délai écoulé jusqu’au premier traitement anticancéreux suivant pour les 2 bras.
  • Comparer le taux de réponse de l’antigène spécifique de la prostate (Prostate-Specific Antigen, PSA).
  • Comparer le taux de PSA indétectable.
  • Evaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1 modifiés du PCWG tel qu’évalué par le BICR.
  • Evaluer la durée de réponse selon les critères RECIST 1.1 modifiés du PCWG tel qu’évalué par le BICR.
  • Comparer le délai écoulé jusqu’à la progression du taux de PSA.
  • Comparer le délai écoulé jusqu’à la progression radiologique au niveau des tissus mous selon les règles établies pour les tissus mous des critères RECIST 1.1 modifiés du PCWG, tels qu’évalués par le BICR.
  • Comparer le délai écoulé jusqu’à la progression de la douleur (Time to pain progression, TTPP) basé sur l’élément 3 du formulaire d’évaluation de la douleur (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF).
  • Comparer le délai écoulé jusqu’au premier événement symptomatique osseux.

Critères d’inclusion :

  • Homme, âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome de la prostate sans histologie à petites cellules, confirmé histologiquement ou cytologiquement (si acceptable selon les réglementations de l’autorité de santé locale). Le diagnostic doit être établi dans un compte-rendu d’anatomopathologie et confirmé par l’investigateur.
  • PProgression du cancer de la prostate sous traitement par privation androgénique (TPA) (ou après orchidectomie bilatérale) dans les 6 mois qui précèdent la randomisation, comme déterminé par l’investigateur à l’aide de l’une des caractéristiques suivantes : progression du taux de PSA évaluée à l’aide des valeurs du laboratoire local, définie par un minimum de 2 hausses consécutives du taux de PSA à un intervalle d’une semaine ou plus entre chaque évaluation, avec un taux de PSA lors de la sélection devant être ≥ 1 ng/ml ; progression radiologique de la maladie au niveau des tissus mous (RECIST 1.1) avec ou sans progression du taux de PSA ; progression radiologique osseuse basée sur les critères du PCWG définie par l’apparition de 2 nouvelles lésions osseuses ou plus à la scintigraphie osseuse avec ou sans progression du taux de PSA.
  • Progression définie comme ce qui suit, si le patient a reçu un traitement anti-androgène avant l’inclusion : signe de progression plus de 4 semaines après l’administration du dernier traitement par flutamide ; signe de progression plus de 6 semaines après l’administration du dernier traitement par bicalutamide ou nilutamide.
  • Signes de maladie métastatique documentée par des lésions osseuses visibles à la scintigraphie osseuse et/ou une atteinte des tissus mous par TDM/IRM. Les patients dont l’étendue de la maladie est limitée aux ganglions lymphatiques pelviens régionaux ne sont pas admissibles.
  • Au moins un des critères suivants en lien avec l’exposition à l’acétate d’abiratérone : (1) Ne pas avoir reçu précédemment de l’acétate d’abiratérone ; (2) Avoir déjà reçu de l’acétate d’abiratérone pour le traitement d’un cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (CPHSm), pendant un minimum de 4 semaines et ne pas avoir présenté de progression pendant le traitement ; (3) Avoir déjà reçu de l’acétate d’abiratérone pour le traitement d’un CPMRC et présenter une progression pendant la durée du traitement après un minimum de 8 semaines de traitement (minimum 14 semaines pour ceux présentant une progression osseuse) ou avoir développé une intolérance au médicament après un minimum de 4 semaines de traitement.
  • Traitement en cours par privation androgénique avec un taux de testostérone sérique inférieur à 50 ng/dl (< 2,0 nM). Si le patient est actuellement traité par des agonistes ou des antagonistes de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (patients n’ayant pas subi d’orchidectomie), ce traitement doit avoir été instauré au moins 4 semaines avant la randomisation et le traitement doit être poursuivi tout au long de l’étude.
  • Les patients recevant un traitement anti-résorption osseuse (y compris, mais non limité aux bisphosphonates ou dénosumab) doivent avoir des doses stables depuis au moins 4 semaines avant la randomisation.
  • Fonction des organes adéquate.
  • Biopsie récente par exérèse ou au trocart (obtenue dans les 12 mois précédant la sélection) au niveau des tissus mous non précédemment irradiés (les échantillons provenant de tumeurs ayant progressées dans un site précédemment soumis à une radiothérapie sont autorisés ; d’autres exceptions peuvent être envisagées après consultation du promoteur). Les patients ayant uniquement une maladie osseuse ou à prédominance osseuse peuvent fournir un échantillon de biopsie osseuse. Cependant, si la pratique d’une nouvelle biopsie n’est pas faisable, les patients peuvent alors fournir un échantillon de tissu tumoral archivé après consultation du promoteur (Sponsor Communication Form [Formulaire de communication avec le promoteur], SCF). Les blocs de tissus fixés dans le formol et inclus dans la paraffine (FFIP) sont préférés aux lames. Les biopsies fraîchement obtenues sont préférables aux tissus archivés.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Accepter de respecter les conditions suivantes pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après l’administration de la dernière dose du traitement à l’étude : s’abstenir de tout don de sperme, ET soit une abstinence de rapports hétérosexuels s’il s’agit du mode de vie privilégié et habituel (abstinence permanente à long terme) et consentement à rester abstinent, soit accepter d’utiliser une méthode de contraception, sauf en cas d’azoospermie confirmée.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou d’une méningite carcinomateuse. Les patients ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à la condition qu’ils aient une maladie stable (absence de signe de progression à l’examen d’imagerie pendant au moins les 4 semaines précédant la randomisation et avec tous les symptômes neurologiques revenus à la baseline), qu’ils n’aient aucun signe d’apparition de nouvelles métastases cérébrales ou de croissance des métastases, et qu’ils n’aient pas utilisé de corticoïdes au minimum pendant les 7 jours précédant la randomisation. Cette exception ne comprend pas la méningite carcinomateuse qui est exclue, quelle que soit sa stabilité clinique.
  • Présenter une image dite Super Bone Scan (envahissement ostéomédullaire diffus) à la scintigraphie osseuse. Cela correspond à une intense activité symétrique dans les os et une activité du parenchyme rénal réduite sur les images de scintigraphie osseuse en référence, telles que la présence de nouvelles métastases dans l’avenir, ne pourrait être évaluée.
  • Antécédents de progression du cancer de la prostate sous kétoconazole.
  • Pathologie gastro-intestinale affectant l’absorption (par ex., gastrectomie, ulcère gastroduodénal actif dans les 3 derniers mois).
  • Tuberculose active.
  • Antécédents de pneumonite (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes ou ayant actuellement une pneumopathie inflammatoire en cours.
  • Antécédents de convulsions ou toute pathologie pouvant prédisposer aux crises convulsives (y compris, mais non limité aux, AVC, accident ischémique transitoire antérieur, malformation artérioveineuse cérébrale ; masses intracrâniennes telles qu’un neurinome (schwannome), un méningiome provoquant un œdème ou un effet de masse).
  • Antécédents de perte de conscience dans les 12 mois précédant la visite de sélection.
  • Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années (c’est-à-dire, utilisation d’agents modificateurs de la maladie, de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs). Une thérapie de substitution (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie de substitution à doses physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n’est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
  • Autre tumeur maligne connue qui progresse ou ayant nécessité un traitement actif dans les 3 dernières années. Les patients ayant un carcinome basocellulaire cutané, un carcinome épidermoïde cutané, ou un carcinome in situ ayant fait l’objet d’un traitement potentiellement curatif, ne sont pas exclus.
  • Antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angor non contrôlé dans les 6 mois précédant la randomisation. Remarque : les patients ayant des antécédents récents de revascularisation pour un syndrome coronarien aigu dans les 3 mois précédant la randomisation sont éligibles.
  • Antécédents d’arythmies ventriculaires significatives sur le plan clinique (par ex., tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes).
  • Antécédents de bloc cardiaque de second ou troisième degré de type Mobitz II, sans pose d’un stimulateur cardiaque permanent.
  • Hypotension définie comme une pression artérielle systolique < 86 millimètres de mercure (mmHg) lors de la visite de sélection.
  • Bradycardie définie comme une fréquence cardiaque < 50 battements par minute sur l’électrocardiogramme (ECG) de sélection.
  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 105 mmHg lors de la visite de sélection.
  • Traitement antérieur par tout inhibiteur des récepteurs des androgènes de seconde génération (par ex., enzalutamide, apalutamide, darolutamide).
  • Traitement antérieur par du radium ou d’autres médicaments radiopharmaceutiques pour le cancer de la prostate.
  • Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation. Des exemples de vaccins vivants incluent notamment les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle/zona, la fièvre jaune, la rage, le vaccin BCG (bacille de Calmette et Guérin) et le vaccin contre la fièvre typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux par voie intranasale (par ex. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
  • Traitement antérieur par une chimiothérapie pour le traitement du CPMRC. Un traitement antérieur par docétaxel pour un CPHSm est autorisé à condition que plus de 4 semaines se soient écoulées depuis l’administration de la dernière dose de docétaxel.
  • Traitement antérieur par radiothérapie dans les 2 semaines précédant la randomisation. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, ne pas nécessiter de corticoïdes et ne pas souffrir de pneumopathie inflammatoire radio-induite. Une période de sevrage d’une semaine est autorisée pour la radiothérapie à visée palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) d’une maladie qui ne touche pas le SNC.
  • Traitement antérieur par une thérapie ciblée par petites molécules ou un traitement par abiratérone dans les 4 semaines précédant la randomisation ou n’ayant pas récupéré (c’est-à-dire grade ≤ 1 ou grade de référence), à l’exception d’une neuropathie de grade ≤ 2 ou d’une alopécie de grade ≤ 2, des événements indésirables dus à un agent administré auparavant.
  • Traitement antérieur par un anticorps monoclonal (Acm) anticancéreux dans les 4 semaines précédant la randomisation ou n’avoir pas récupéré (c’est-à-dire grade ≤ 1 ou grade de référence), des événements indésirables dus à des anticorps monoclonaux administrés plus de 4 semaines avant la randomisation. Remarque : le traitement par le dénosumab en tant que traitement recommandé pour des métastases osseuses est autorisé.
  • Traitement antérieur par des inhibiteurs de la 5-α réductase (par ex., finastéride, dutastéride), des œstrogènes, et/ou la cyprotérone dans les 4 semaines précédant la randomisation.
  • Diagnostic de déficit immunitaire ou traitement antérieur par corticothérapie systémique chronique (avec des doses supérieures à 10 mg par jour de prednisone ou d’équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
  • Participer ou avoir participé à une étude sur un médicament expérimental ou ayant utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation. Remarque : les patients ayant commencé la phase de suivi post-traitement d’une étude expérimentale peuvent participer à condition que 4 semaines se soient écoulées depuis l’administration de la dernière dose du précédent médicament expérimental.
  • Greffe de tissu allogénique/d’organe solide.
  • Traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur co-inhibiteur ou stimulateur des lymphocytes T (par ex. CTLA-4, OX40, CD137)
  • .Utilisation antérieure de produits à base de plantes, qui pourraient avoir une activité hormonale anti-cancéreuse de la prostate et/ou qui sont connus pour diminuer les taux de PSA (par ex., palmier nain), dans les 4 semaines précédant la randomisation.
  • Intervention chirurgicale majeure, notamment une intervention locale de la prostate (à l’exclusion d’une biopsie de la prostate) dans les 28 jours précédant la randomisation et n’ayant pas suffisamment récupéré des effets toxiques et/ou des complications.
  • Infection active nécessitant un traitement systémique.
  • Hypersensibilité au pembrolizumab et/ou à l’enzalutamide et/ ou à l’un de leurs excipients.
  • Antécédents ou signes d’une pathologie, d’un traitement ou des anomalies de laboratoire susceptibles de fausser les résultats de l’étude, d’interférer avec la participation du patient pendant la totalité de la durée de l’étude, ou si cela n’est pas dans l’intérêt du patient de participer à l’étude, selon l’avis du médecin investigateur.
  • Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération pour les exigences de l’étude.
  • Incapacité à avaler un traitement.
  • Infection active connue par le VIH, par l’HBV (par ex., antigène de surface du virus de l’hépatite B [Ag HBs] positif) ou par l’HBC (par ex., détection [qualitative] de l’ARN du VHC). Le dépistage n’est pas obligatoire.
  • Projet d’engendrer un enfant pendant la durée prévue de l’étude, à partir de la visite de sélection jusqu’à 120 jours après l’administration de la dernière dose du traitement à l’étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie globale et survie sans progression.

Carte des établissements