Etude KEYNOTE-676 : étude de phase 3, randomisé, évaluant l'efficacité et l'innocuité du pembrolizumab (MK-3475) en association avec le bacille de Calmette-Guérin (BCG), chez des patients ayant un cancer de la vessie non invasif musculaire à haut risque (HR NMIBC) qui est soit persistant, soit récurrent après une induction par le BCG, soit qui n'a jamais reçu de traitement par le BCG (KEYNOTE-676).

Résumé

Le cancer de la vessie non invasif musculaire à haut risque est une forme de cancer de la vessie qui se caractérise par le fait qu'il n'a pas encore envahi les muscles de la paroi de la vessie, mais il présente un risque élevé de progression vers une forme plus avancée et potentiellement invasive de la maladie. Le traitement du cancer de la vessie non invasif musculaire à haut risque peut impliquer une variété d'approches, y compris la résection transurétrale de la vessie (RTU) pour enlever les tumeurs, la chimiothérapie intravésicale pour détruire les cellules cancéreuses restantes dans la vessie, et parfois la surveillance étroite pour détecter rapidement toute récidive. Le traitement du cancer de la vessie avec le Bacillus Calmette-Guérin (BCG) est une approche courante pour le cancer de la vessie non invasif à haut risque. Le BCG est une forme atténuée de la bactérie Mycobacterium bovis. Le traitement au BCG implique l'injection de cette bactérie atténuée dans la vessie par le biais d'un cathéter urinaire. Le BCG stimule une réponse immunitaire locale dans la vessie, ce qui peut détruire les cellules cancéreuses et empêcher la récidive. Le pembrolizumab est un traitement d’immunothérapie utilisé dans le traitement de plusieurs types de cancer. Il s’agit d’un inhibiteur de point de contrôle PD-1. Le pembrolizumab fonctionne en bloquant l'action de la protéine PD-1 sur les cellules immunitaires, ce qui permet au système immunitaire de mieux reconnaître et combattre les cellules cancéreuses. En d'autres termes, il libère les freins du système immunitaire pour qu'il puisse cibler plus efficacement les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’association du BCG avec le pembrolizumab chez des patients ayant un cancer de la vessie non invasif musculaire à haut risque. Les patients seront répartis en deux cohortes en fonction des traitements reçus précédemment, les patients qui ont déjà reçu une induction adéquate du BCG (cohorte A), ou ceux qui n’ont jamais reçu de traitement par le BCG (Cohorte B). Dans la cohorte A, les patients seront répartis aléatoirement en deux groupes : Les patients du 1er groupe recevront du BCG (induction et entretien) en association avec du pembrolizumab administrés par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 35 cures (~ 2 ans). Les patients du 2ème groupe recevront le BCG seul (induction et entretien). Dans la Cohorte B, les patients seront répartis aléatoirement en trois groupes : Les patients du 1er groupe recevront du BCG (induction et entretien réduit) en association avec du pembrolizumab administrés IV toutes les 6 semaines pour 9 cures (~ 1 an). Les patients du 2ème groupe recevront du BCG (induction et entretien complet) en association avec du pembrolizumab administrés IV toutes les 6 semaines pendant 9 cures (~ 1 an). Les patients du 3ème groupe recevront le BCG seul (induction et entretien).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004654
• EudraCT/ID-RCB : 2018-001967-22
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03711032

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 3, Randomized, Comparator-controlled Clinical Trial to Study the Efficacy and Safety of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in Participants With High-risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer (HR NMIBC) That is Either Persistent or Recurrent Following BCG Induction or That is Naïve to BCG Treatment (KEYNOTE-676).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en ouvert et multicentrique. Les patients sont répartis en deux cohortes en fonction des traitements reçus précédemment, une induction adéquate du BCG (cohorte A), ou qui n'a jamais reçu de traitement par le BCG (Cohorte B). Dans la cohorte A, les patients sont randomisés en deux bras d’étude. - Bras A-1 : Les patients reçoivent du BCG (induction et entretien) en association avec du pembrolizumab administrés par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 35 cures (~ 2 ans). - Bras A-2 : Les patients reçoivent une monothérapie BCG (induction et entretien). Dans la Cohorte B, les patients sont randomisés en trois bras d’étude. - Bras B-1, BCG entretien réduit : Les patients reçoivent du BCG (induction et entretien réduit) en association avec du pembrolizumab administrés IV toutes les 6 semaines pour 9 cures (~ 1 an). - Bras B-2, BCG Full Maintenance: Les patients reçoivent du BCG (induction et entretien complet) en association avec du pembrolizumab administrés IV toutes les 6 semaines pendant 9 cures (~ 1 an). - Bras B-3, contrôle: Les patients reçoivent une monothérapie BCG (induction et entretien).

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse complète (cohorte A) et la survie sans évènement (cohorte B).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans évènement à 12 mois et jusqu'à 5 ans (cohorte A).
• Evaluer la survie sans récidive, la survie spécifique à la maladie et la survie globale.
• Evaluer le délai avant la cystectomie.
• Evaluer la durée de réponse à 12 mois et jusqu'à 5 ans.
• Evaluer le pourcentage de participants ayant subi des événements indésirables (EI).
• Evaluer le pourcentage de participants ayant arrêté le médicament à l'étude en raison d'EI.
• Evaluer le changement par rapport à la ligne de base dans le fonctionnement physique EORTC-QLQ-C30 (éléments 1 à 5) score combiné.
• Evaluer le changement par rapport à la ligne de base dans l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) - Questionnaire sur la qualité de vie - Core 30 (QLQ-C30) État de santé mondial/qualité de vie (éléments 29 et 30) Score combiné.
• Evaluer le changement par rapport à la ligne de base dans le score total du module 24 sur le cancer de la vessie invasif non musculaire de l'EORTC-QLQ (NMIBC24).
• Evaluer le changement par rapport à la ligne de base de la qualité de vie européenne (EuroQoL) -5 dimensions, questionnaire à 5 niveaux (EQ-5D-5L) Score visuel analogique (VAS).
• Evaluer le délai jusqu'à la détérioration (TTD) dans le score combiné de l'état de santé mondial/qualité de vie de l'EORTC-QLQ-C30 (éléments 29 et 30).
• Evaluer le TTD dans le VAS EQ-5D-5L.
• Evaluer le CRR par BICR (cohorte B).
• Evaluer le taux de survie sans progression sur 24 mois (cohorte B).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Avoir un diagnostic histologique confirmé par un examen central indépendant (BICR) localement et en aveugle de CU non invasive musculaire à haut risque (T1, Ta de haut grade et/ou CIS) de la vessie.
• A subi une cystoscopie/résection transurétrale d'une tumeur de la vessie (TURBT) pour éliminer toute maladie résécable.
• A fourni des tissus pour l’analyse des biomarqueurs.
• Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Fonction organique adéquate.
• Pendant la période de traitement et pendant ≥ 7 jours après la dernière dose de BCG, les participants masculins SOIT s'abstiennent de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel et acceptent de rester abstinents, OU doivent accepter d'utiliser une contraception à moins qu'il soit confirmé qu'ils sont azoospermiques.
• Les patientes qui ne sont pas enceintes, qui n'allaitent pas et qui ne sont pas non plus des femmes en âge de procréer (WOCBP) ; ou êtes un WOCBP qui accepte d'utiliser une méthode de contraception très efficace ou qui reste abstinent de tout rapport hétérosexuel pendant la période de traitement et pendant ≥ 7 jours après la dernière dose de BCG ou 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab, selon la dernière éventualité.
• Cohorte post-induction du BCG (cohorte A) uniquement:
• A été traité avec un traitement d'induction adéquat par le BCG pour le traitement du HR NMIBC.
• Après un traitement d'induction adéquat par le BCG, doit avoir un HR NMIBC persistant ou récurrent.
• Pour tous les patients: consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Antécédents ou des CU localement avancées (c.-à-d. T2, T3, T4) ou métastatiques.
• Présente simultanément un carcinome urothélial non invasif sur le plan musculaire (c.-à-d. urètre, uretère, bassinet rénal) ou des antécédents de CU extra-vésicale non invasive sur le plan musculaire.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur.
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude.
• Présente une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif au cours des 3 dernières années.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• A des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou souffre actuellement d'une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
• Présente une ou plusieurs des contre-indications suivantes au BCG : septicémie ou infection systémique antérieure au BCG, incontinence vésicale totale ou expérience indésirable liée à une instillation antérieure de BCG ayant entraîné l'arrêt du traitement et empêchant de retraiter avec le BCG.
• A une infection active ou un diagnostic nécessitant un traitement antimicrobien systémique.
• A des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• A des antécédents connus d’hépatite B ou d’infection active connue par le virus de l’hépatite C.
• A actuellement une tuberculose active.
• A subi une greffe allogénique de tissus/organes solides.
• Présente une ou plusieurs contre-indications au produit de contraste IV ou est autrement incapable de subir une imagerie de dépistage avec produit de contraste IV.
• Cohorte post-induction du BCG (cohorte A) uniquement - Présente une maladie T1 persistante après un cours d'induction du BCG.
• Cohorte naïve de BCG (cohorte B) uniquement: A reçu un traitement antérieur par BCG pour son NMIBC au cours des 2 dernières années précédant l'entrée à l'étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le pourcentage de participants atteints de CIS obtenant une réponse complète et le temps écoulé entre la randomisation et l'événement.