Etude KEYNOTE 991 : étude de phase 3, randomisée visant à évaluer l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab par rapport à un placebo, associé à de l’enzalutamide et à une thérapie de privation d’androgène (TPA), chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Hormonothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Merck Sharp & Dohme (MSD)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 21/02/2020
Ouverture effective le : 12/02/2020
Fin d'inclusion prévue le : 02/07/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 1232
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

Un cancer de la prostate se développe à partir de cellules de la prostate initialement normales qui se transforment et se multiplient de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne. La majorité des cancers de la prostate sont des adénocarcinomes (90 %) ; ils se développent à partir des cellules qui constituent le tissu de revêtement de la prostate (cellules épithéliales). Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et utilisé comme médicament anticancéreux. Il a été testé dans un premier temps dans les mélanomes réfractaires à l'ipilimumab. Il permet la régression de certaines lésions avec une amélioration de la durée de rémission et s'avère meilleur que l'ipilimumab, tant en termes de tolérance que de durée de survie sans aggravation. En tant que traitement adjuvant des mélanomes stade III réséqués, il permet une augmentation du taux de rémission. L'enzalutamide est un nouveau principe actif inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, qui en bloque plusieurs étapes. Il inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs, inhibe la translocation nucléaire des récepteurs activés, et inhibe leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par enzalutamide freine la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale. Le traitement anti androgénique vise à ralentir la progression du cancer de la prostate et peut aider à gérer certains symptômes associés aux stades avancés du cancer. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab associé à de l’enzalutamide et à une thérapie de privation d’androgène (TPA), chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible. Les patients sont répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du pembrolizumab (MK-475) toutes les 3 semaines jusqu’à 35 administrations (environ 2 ans), associé à de l’enzalutamide et à une TPA optionnellle. Les patients du 2ème groupe recevront un placebo, toutes les 3 semaines jusqu’à 35 administrations (environ 2 ans), associé à de l’enzalutamide et une TPA optionnel.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4190
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-003633-41
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04191096

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Oui
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 3, randomized, double-blind trial of pembrolizumab (MK-3475) plus enzalutamide plus ADT versus placebo plus enzalutamide plus ADT in participants with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) (KEYNOTE-991).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras 1 : les patients reçoivent du pembrolizumab (MK-475) toutes les 3 semaines en IV jusqu’à 35 administrations (environ 2 ans), associé à de l’enzalutamide et une TPA optionnelle. - Bras 2 : les patients reçoivent un placebo, toutes les 3 semaines en IV jusqu’à 35 administrations (environ 2 ans), associé à de l’enzalutamide et une TPA optionnelle.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans progression radiologique (SSPr) et la survie globale (SG).

Objectifs secondaires :

  • Comparer le délai jusqu’à initiation du premier traitement anticancéreux suivant (DPTS) ou jusqu’au décès.
  • Comparer le délai jusqu’à la survenue du premier événement symptomatique osseux (DPESO).
  • Evaluer le délai jusqu’à progression du taux de PSA, le délai jusqu’à progression radiologique au niveau des tissus mous, le délai jusqu’à progression de la douleur et le délai entre la randomisation et la progression de la maladie.
  • Evaluer le taux de réponse du PSA, le taux de PSA indétectable et le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DR).
  • Evaluer la sécurité d’emploi et la tolérance.

Critères d’inclusion :

  • Homme d’âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome de la prostate, sans histologie à petites cellules, histologiquement ou cytologiquement confirmé.
  • Maladie métastatique telle qu’évaluée par l’investigateur et vérifiée par le BICR (avant randomisation) soir par ≥ 2 lésions osseuses sur une scintigraphie osseuse, et/ou par une maladie viscérale par TDM/IRM.
  • Patient doit suivre le TPA en continu, avec des agonistes ou antagonistes de la LHRH pendant le traitement à l’étude ou avoir des antécédents d’orchidectomie bilatérale.
  • Avoir fourni une biopsie par exérèse ou au trocart récemment obtenue provenant de tissus mous précédemment irradiés.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS), dans les 10 jours avant la randomisation.
  • Fonction hématologique : polynucléaires ≥ 1,5 x 10^9/L ; plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min pour les patients ayant un taux de créatinine > 1,5 x LNS.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS ou bilirubine directe ≤ LNS pour les patients ayant un taux de bilirubine totale > 1,5 x LNS ; transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS pour les patients ayant des métastases hépatiques).
  • Fonction de la coagulation : INR ou TP, TCA ou TC ≤ 1,5 x LNS sauf si le patient est traité par des anticoagulants, à condition que le TP ou le TCA se situe dans la marge thérapeutique d’utilisation prévue des anticoagulants.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant au moins 120 jours après l’administration de la dernière dose du traitement à l’étude.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases connues ou suspectes du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
  • Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
  • Diagnostic de déficit immunitaire ou recevoir une corticothérapie systémique chronique (avec des doses supérieures à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l’administration de la première dose de traitement à l’étude.
  • Infection active nécessitant un traitement systémique.
  • Antécédents de pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes ou être actuellement atteint d’une pneumopathie inflammatoire.
  • Autre tumeur maligne connue, en progression ou ayant nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années (sauf carcinome basocellulaire cutané, carcinome épidermoïde cutané, carcinome in situ ayant fait l’objet d’un traitement potentiellement curatif).
  • Antécédent d’infarctus du myocarde ou angor non contrôlé dans les 6 mois précédant la randomisation.
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la NYHA ou des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la NYHA sauf si un échocardiogramme ou une ventriculographie isotopique de dépistage effectué(e) dans les 3 mois précédant la date de la randomisation montre une fraction d’éjection ventriculaire gauche > 45 %.
  • Antécédents d’arythmies ventriculaires cliniquement significatives (p. ex., tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes).
  • Antécédents de bloc cardiaque de type Mobitz II de second ou troisième degré, sans pose d’un stimulateur cardiaque permanent.
  • Hypotension telle qu’indiquée par une pression artérielle systolique < 86 millimètres de mercure (mmHg) lors de la visite de sélection.
  • Bradycardie telle qu’indiquée par une fréquence cardiaque < 50 battements par minute sur l’électrocardiogramme (ECG) de sélection.
  • Hypertension non contrôlée telle qu’indiquée par une pression artérielle systolique > 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 105 mmHg lors de la visite de sélection.
  • Antécédent de pharmacothérapie, radiothérapie ou intervention chirurgicale pour un cancer de la prostate métastatique aux exceptions suivantes : jusqu’à 3 mois de TPA par agonistes ou antagonistes de la LHRH ou orchidectomie avec ou sans traitement concomitant par anti-androgènes de première génération avant la randomisation, avec aucune preuve radiologique de progression de la maladie ou augmentation du taux de PSA avant la randomisation si le patient n’a pas été traité par docétaxel pour le cancer de la prostate métastatique ; cure de radiothérapie palliative ou traitement chirurgical pour traiter les symptômes résultant de la maladie métastatique si cela est réalisé au moins 4 semaines avant la randomisation ; cure de radiothérapie définitive (c.-à-d. une radiothérapie externe (RTE)) de la prostate si elle est réalisée au moins 4 semaines avant la randomisation ; jusqu’à 6 cycles de traitement par docétaxel, avec la dernière administration du traitement réalisée dans les 2 mois de la randomisation, et aucun signe de progression de la maladie pendant ou après la fin du traitement par docétaxel. Chez ces patients, jusqu’à 6 mois de TPA par agonistes ou antagonistes de la LHRH ou une orchidectomie, avec ou sans traitement concomitant par anti-androgènes de première génération, est autorisé.
  • Antécédent de TPA comme thérapie néoadjuvante/adjuvante pour le cancer de la prostate non métastatique pendant > 39 mois ou dans les 9 mois précédant la randomisation ou avec preuve de progression de la maladie pendant le TPA.
  • Antécédent de traitement par un agent hormonal de nouvelle génération (p. ex., abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide).
  • Intervention chirurgicale majeure, notamment une intervention locale de la prostate (sauf biopsie de la prostate) dans les 28 jours précédant la randomisation ou avoir des toxicités et complications non récupérées.
  • Sérologie VHB, VHC ou VIH positive.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression radiologique et survie globale.

Carte des établissements