Etude KEYNOTE-E72 : étude de phase 1/2a, évaluant la tolérance, l'immunogénicité et l'efficacité du VB10.16 et du pembrolizumab, chez des patients ayant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou non résécable, récurrent ou métastatique, positif au HPV16.

Résumé

Les cancer de la tête et du cou sont des cancers qui se forment dans les voies aérodigestives supérieures (lèvres, langue, bouche, gorge, larynx), les glandes salivaires, le nasopharynx ou les sinus et la fosse nasale.
La plupart des cancers de la tête et du cou ayant leur origine dans les cellules squameuses formant la paroi de ces voies et cavités, on les appelle carcinomes à cellules squameuses ou carcinomes épidermoïdes.
Le VB10.16 est un vaccin thérapeutique, dont l’objectif est de stimuler la réponse immunitaire de votre corps contre la tumeur. Chez certains patients atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, un virus appelé papillomavirus humain (HPV) pourrait être impliqué dans le développement de la tumeur.
L'objectif de l'étude est de définir la dose optimale de VB10.16, un vaccin thérapeutique expérimental à ADN, en association avec le pembrolizumab constitue le traitement de référence, pour les futures études cliniques sur la base des données de sécurité, de tolérance et d'effet antitumoral générées.
L'étude se divisera en deux parties : une phase 1 à doses croissantes, testant trois doses différentes de VB10.16 en association avec une dose fixe standard de pembrolizumab. L'objectif de cette partie sera d'évaluer la sécurité et la tolérance du traitement combiné et de décider de la dose de VB10.16 à utiliser dans la seconde partie de l'essai. Dans la deuxième partie de l'essai, une phase 2a d'extension de dose, les participants recevront soit la dose maximale sûre de VB10.16 de la partie 1, soit la dose de 3 mg, les deux en association avec le pembrolizumab.
- Phase 1 : Augmentation de la dose : doses croissantes de VB10.16 + Pembrolizumab : Les patients recevront des administrations IM de VB10.16 à des doses croissantes toutes les 3 semaines à partir de la semaine 1/jour 1 pendant une période d'induction de 12 semaines, suivie d'une période d'entretien avec des administrations toutes les 6 semaines de la semaine 13 à la semaine 48. Un total de 10 administrations IM au maximum sera administré. Le pembrolizumab sera administré par perfusion IV de 30 min conformément à l'étiquette approuvée par l'organisme de réglementation local toutes les 3 semaines à partir de la semaine 1/jour 1 aussi longtemps que le patient tolère et continue de bénéficier cliniquement du traitement en fonction de la décision du patient et de l'investigateur, jusqu'à un maximum de 35 traitements correspondant à environ 2 ans de traitement.
- Phase 2 : Extension de dose : Dose élevée de VB10.16 + Pembrolizumab : Les patients recevront des administrations IM de VB10.16 à la dose la plus élevée à autoriser en toute sécurité dans la phase d'escalade toutes les 3 semaines à partir de la semaine 1/jour 1 pendant une période d'induction de 12 semaines, suivie d'une période d'entretien avec des administrations toutes les 6 semaines de la semaine 13 à la semaine 48. Un total de 10 administrations IM au maximum sera administré. Le pembrolizumab sera administré par perfusion IV de 30 min conformément à l'étiquette approuvée par l'organisme de réglementation local toutes les 3 semaines à partir de la semaine 1/jour 1 aussi longtemps que le patient tolère et continue de bénéficier cliniquement du traitement en fonction de la décision du patient et de l'investigateur, jusqu'à un maximum de 35 traitements correspondant à environ 2 ans de traitement.
- Phase 2 : Extension de dose : 3 mg de VB10.16 + Pembrolizumab : Les patients recevront des administrations IM de VB10.16 toutes les 3 semaines à partir de la semaine 1/jour 1 pendant une période d'induction de 12 semaines, suivie d'une période d'entretien avec des administrations toutes les 6 semaines de la semaine 13 à la semaine 48. Un total de 10 administrations IM au maximum sera administré. Le pembrolizumab sera administré par perfusion IV de 30 min conformément à l'étiquette approuvée par l'organisme de réglementation local toutes les 3 semaines à partir de la semaine 1/jour 1 aussi longtemps que le patient tolère et continue de bénéficier cliniquement du traitement en fonction de la décision du patient et de l'investigateur, jusqu'à un maximum de 35 traitements correspondant à environ 2 ans de traitement.
Après avoir terminé 48 semaines de traitement combiné, les patients pourront soit poursuivre le traitement par pembrolizumab avec une administration toures les 3 semaines, soit passer à une administration toutes les 6 semaines, à la discrétion de l'investigateur et après consultation du promoteur.

Population cible

• Type de cancer : Carcinome épidermoïde de la tête et du cou en rechute ou métastatique HPV16+
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005423
• EudraCT/ID-RCB : 2022-503055-26-00
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/study/NCT06016920

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1/2a, Open-label, Dose-finding Trial to Evaluate Safety, Immunogenicity, and Anti-tumor Activity of VB10.16 and Pembrolizumab in Patients with Unresectable Recurrent or Metastatic HPV16-positive Head-Neck Squamous Cell Carcinoma.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude<span style="color: rgb(23, 23, 22);">&nbsp;</span>de phase 1/2a, multicentrique évaluant, la tolérance, l'immunogénicité et l'efficacité de l'immunothérapie par VB10.16, chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de de la tête et du cou HPV16+ en rechute ou métastatique, dont les tumeurs expriment PDL1 (CPS ≥ 1) et qui sont éligibles à une monothérapie par pembrolizumab comme traitement standard.&nbsp; L'étude se divise en 2 parties : 1- une phase 1 en escalade de dose testant 3 doses différentes de VB10.16 associé au pembrolizumab, afin d'évaluer la sécurité et la tolérance du traitement combiné et de déterminer de la dose de VB10.16 à administrer en phase 2. 2- une phase 2a en extension visant à administrer la dose maximale sûre de VB10.16 de la partie 1, ou la dose de 3 mg, en associant avec le pembrolizumab. 1- Phase 1 : Les patients reçoivent le VB10.16 IM, comme traitement d'induction, selon un schéma d'escalade de dose, à J1, toutes les 3 semaines jusqu'à 12 semaines, puis comme traitement d'entretien toutes les 6 semaines à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 48. Le pembrolizumab sera administré en IV de 30 min, à J1, toutes les 3 semaines en absence de toxicité et jusqu'à un maximum de 35 cures (2 ans de traitement). 2- Phase 2 : Les patients reçoivent e VB10.16 IM, comme traitement d'induction, à la dose maximale sûre, à J1, toutes les 3 semaines jusqu'à 12 semaines, puis comme traitement d'entretien toutes les 6 semaines à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 48. Le pembrolizumab sera administré en IV de 30 min, à J1, toutes les 3 semaines en absence de toxicité et jusqu'à un maximum de 35 cures (2 ans de traitement). - Phase 2 : Les patients reçoivent e VB10.16 IM, à la dose de 3 mg, à J1, toutes les 3 semaines jusqu'à 12 semaines, puis comme traitement d'entretien toutes les 6 semaines à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 48. Le pembrolizumab sera administré en IV de 30 min, à J1, toutes les 3 semaines en absence de toxicité et jusqu'à un maximum de 35 cures (2 ans de traitement). Après avoir terminé 48 semaines de traitement combiné, les patients peuvent soit poursuivre le traitement par pembrolizumab avec une administration toures les 3 semaines, soit passer à une administration toutes les 6 semaines, à la discrétion de l'investigateur et après consultation du promoteur.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 : Evaluer la sécurité et la tolérance du traitement combiné et de décider de la dose de VB10.16 à utiliser dans la seconde partie de l'essai. Phase 2 : Evaluer la sécurité et l'efficacité du VB10.16 et du pembrolizumab.

Objectifs secondaires :

• Phase 2: Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Phase 2 : Evaluer le durée de la réponse.
• Phase 2: Evaluer la durée de la réponse complète et de contrôle de la maladie.
• Phase 2 : Evaluer le délai de réponse.
• Phase 2 : Evaluer la survie sans progression et la survie globale.
• Phase 2 : Evaluer la proportion de patients sans progression et vivants.
• Phase 1+2 : Evaluer la durée de réponse.
• Phase 1+2 : Evaluer la survie sans progression et la proportion de patients sans progression.
• Phase 1+2 : Evaluer la survie globale et la proportion de patients vivants.
• Phase 1+2 : Evaluer la proportion de patients présentant des effets indésirables après le début du traitement, par degré de gravité.
• Phase 1+2 : Evaluer la proportion de patients qui arrêtent le traitement en raison d’une réaction indésirable.
• Phase 1+2 : Evaluer la réponse immunitaire.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) R/M confirmé histologiquement ou cytologiquement, situé dans l'oropharynx, considéré comme incurable par traitement local et éligible à une monothérapie par pembrolizumab.
• Positivité du HPV16 du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) R/M confirmée par un laboratoire central désigné.
• Positivité PD-L1 (CPS ≥ 1) à l'aide du test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (DAKO) validé.
• Localisation primitive de la tumeur dans l'oropharynx.
• Au moins 1 lésion mesurable selon RECIST 1.1.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN et transaminases ≤ 2,5 x LSN.
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN.
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire > 45 mL/min/1,73m² (selon la formule Cockroft-Gault).
• Patientes en âge de procréer : test de grossesse sérique négatif (≤ 72 heures).
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Présente une maladie qui se prête à une thérapie locale à visée curative.
• Présente une maladie évolutive ≤ 6 mois après la fin d'une chimioradiothérapie concomitante à visée curative pour un carcinome épidermoïde œsophagien (HNSCC) oropharyngé R/M locorégionalement avancé.
• Site tumoral primaire de la cavité buccale, de l'hypopharynx, du larynx ou du nasopharynx (toute histologie).
• Maladie à progression rapide selon l'avis de l'investigateur.
• A reçu une radiothérapie palliative antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement d'essai ou a des antécédents de pneumopathie radique.
• Tout médicament antinéoplasique systémique ou dispositif médical invasif expérimental ou approuvé, soit en monothérapie, soit dans le cadre d'un schéma thérapeutique combiné administré dans le cadre du carcinome épidermoïde œsophagien.
• Transplantation antérieure d’organe solide ou de tissu.
• Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues ou allogéniques.
• Thérapie cellulaire par récepteur antigénique chimérique T (CAR-T) antérieure.
• Thérapie antérieure avec un anticorps monoclonal ou bispécifique ou un fragment d'anticorps qui engage les lymphocytes T.
• A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention d'essai.
• Administration du vaccin contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère dans les 30 jours précédant le début du traitement par VB10.16.
• Administration préalable d'un vaccin thérapeutique contre le VPH16.
• Patients recevant une immunosuppression systémique avec des agents immunosuppresseurs tels que la cyclosporine, l'azathioprine, le méthotrexate ou les bloqueurs du facteur de nécrose tumorale alpha pour toute affection concomitante.
• Administration chronique de corticostéroïdes systémiques : prednisone > 10 mg par jour.
• Administration de G-CSF/GM-CSF ou transfusions de globules rouges, de plaquettes ou de composants plasmatiques ≤ 2 semaines avant le début du traitement par VB10.16.
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur des cellules T stimulateur ou co-inhibiteur.
• A subi une intervention chirurgicale antérieure dans les 4 semaines précédant le traitement.
• Toute intervention chirurgicale majeure prévue.
• Malignité passée ou actuelle autre que le diagnostic d'inclusion.
• out trouble hémorragique actuel, saignement actif ou diathèse hémorragique.
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque.
• Antécédents d'infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le début prévu du traitement par VB10.16.
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale.
• Toute autre maladie cardiaque importante qui, de l'avis de l'investigateur, est/sont cliniquement significatives et/ou inacceptables.
• A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) / maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou souffre actuellement d'une pneumopathie / maladie pulmonaire interstitielle.
• Déficit immunitaire primaire, autre trouble immunosuppresseur et/ou autres causes d'immunodépression.
• Présente une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années.
• A des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• A des antécédents connus d'hépatite B ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C.
• Toute infection active, aiguë ou chronique qui n'est pas contrôlée et/ou nécessite un traitement systémique.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Tout antécédent de malformations artérioveineuses intracérébrales, d'anévrisme cérébral ou d'accident vasculaire cérébral.
• Présentant des métastases actives du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
• Métastases cérébrales nouvelles (≤ 6 mois), progressives et/ou symptomatiques.
• Participe actuellement ou a participé à un essai d’un agent ou d’un dispositif expérimental dans le cadre de la R/M.
• A des antécédents ou des preuves actuelles d'une affection, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire, ou de toute autre circonstance qui pourrait fausser les résultats de l'essai ou interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Présente un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui pourrait interférer avec la capacité du patient à coopérer avec les exigences de l'essai.
• Présente une affection médicale concomitante nécessitant la prise d'un anticoagulant thérapeutique qui, de l'avis du médecin traitant, contre-indiquerait l'administration de VB10.16 et les biopsies tumorales.
• Patientes enceintes ou allaitantes.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1 : Proportion de patients présentant des toxicités limitant la dose. Phase 2 : Proportion de patients présentant des effets indésirables et arrêt en raison d'une réaction indésirable. Phase 2 : Taux de réponse objectif et réponse immunitaire.