Etude KISIMA-02 : étude de phase 1b visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire de l’ATP150/ATP152, du VSV-GP154 et de l’ezabenlimab (BI 754091) chez des patients ayant un adénocarcinome canalaire du pancréas avec une mutation du gène KRAS G12D/G12V.

Résumé

Un cancer du pancréas se développe lorsqu’une cellule du pancréas initialement saine se transforme (par exemple sous l’effet d’une mutation), puis se multiplie de manière incontrôlée jusqu’à la formation d’un amas de cellules cancéreuses appelé tumeur. La majorité des tumeurs se situent dans la tête du pancréas, partie de l'organe proche de l'intestin.
Dans 90% des cas, le cancer du pancréas apparaît sous la forme d’un adénocarcinome canalaire pancréatique. Ce type de cancer se développe à partir des cellules qui produisent le suc pancréatique, nécessaire à la digestion des aliments. L’adénocarcinome canalaire pancréatique est un cancer de mauvais pronostic du fait de son diagnostic tardif et de sa résistance intrinsèque aux thérapies antitumorales existantes. Il este estimé que seulement 5 % des patients survivent au-delà de 5 ans.
L'objectif de l'étude est de tester un traitement expérimental (immunothérapie) chez des patients atteints d'un cancer du pancréas. Les principaux objectifs de recherche sont les suivants :
- évaluer si le traitement KISIMA-02 est sûr et bien toléré (première partie)
- évaluer si le traitement KISIMA-02 a un impact sur le temps d'observation d'une éventuelle réapparition de la tumeur (deuxième partie)
L’étude se composera de deux phases principales : une phase d’innocuité et d’immunogénicité (Partie A + Partie B, y compris l’escalade de dose) et une phase d’efficacité (Partie C). La durée du traitement de l’étude par patient sera de 4,5 mois. Le comité de surveillance de la sécurité ou CSS déterminera la poursuite du recrutement dans les Parties A et B, d’escalade de dose et le début de la Partie C.
Le traitement par KISIMA-02 consistera en :
- un vaccin protéique thérapeutique ATP150 ou ATP152 (c’est-à-dire un vaccin conçu pour apprendre aux cellules immunitaires à combattre les tumeurs qui portent des mutations KRAS G12D [ATP150] ou KRAS G12V [ATP152]) ;
- un vecteur viral VSV-GP154 (c’est-à-dire un virus modifié et inoffensif utilisé pour améliorer l’effet du vaccin), et
- un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, l’ezabenlimab (c’est-à-dire un anticorps expérimental qui bloque l’activité d’une protéine spécifique à la surface des cellules immunitaires pour améliorer les réponses immunitaires).
5 vaccins ATP150/152 seront administrés par voie SC tous les mois, une dose de VSV-GP154 sera administrée par voie IV au jour 15 et 7 doses d’ezabenlimab seront administrées par voie IV toutes les 3 semaines.
Dans la partie A, les patients recevront l’ATP150 ou l’ATP152 et le VSV-GP154 ; dans les Parties B et C, les patients recevront l’ATP150 ou l’ATP152, le VSV-GP154 et l’ezabenlimab. Dans la Partie B d’escalade de dose, des doses élevées d’ATP150/ATP152 et des doses modérées de VSV-GP154 seront testées. Dans la Partie C, le traitement à l’étude sera attribué de façon aléatoire. L’analyse par imagerie de la tumeur (analyse radiologique) et les biomarqueurs tumoraux (analyse sanguine) seront réalisés tous les 2 mois pour les patients métastatiques et localement avancés, et tous les 3 mois pour les patients réséqués. Les patients des Parties B et C qui tireraient un bénéfice clinique du traitement à l’étude peuvent continuer à recevoir l’ezabenlimab pendant une période de 12 mois maximum de traitement à l’étude. Chez les patients inclus dans la Partie C, l’ADN tumoral circulant sera mesuré à des moments définis. Après la fin du traitement, les patients seront suivis en termes de progression de la maladie et/ou de survie.

Population cible

• Type de cancer : Adénocarcinome canalaire pancréatique avec mutation KRAS G12D ou KRAS G12V.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005629
• EudraCT/ID-RCB : 2022-501854-12-01
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05846516

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 1b visant à évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire de l’ATP150/ATP152, du VSV-GP154 et de l’ezabenlimab (BI 754091) chez des patients ayant un adénocarcinome canalaire du pancréas muté KRAS G12D/G12V

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude ouverte de phase 1b visant à évaluer l'innocuité, la tolérance, l'immunogénicité et l'efficacité préliminaire d'un schéma vaccinal hétérologue de type prime-boost (protéine et vecteur viral) sans/avec l'inhibiteur PD-1 Ezabenlimab. L’étude se compose de deux phases principales : une phase d’innocuité et d’immunogénicité (Partie A + Partie B, y compris l’escalade de dose) et une phase d’efficacité (Partie C). La durée du traitement de l’étude par patient est de 4,5 mois. Le comité de surveillance de la sécurité ou CSS détermine la poursuite du recrutement dans les Parties A et B, d’escalade de dose et le début de la Partie C. Le traitement par KISIMA-02 consiste en : - un vaccin protéique thérapeutique ATP150 ou ATP152 (c’est-à-dire un vaccin conçu pour apprendre aux cellules immunitaires à combattre les tumeurs qui portent des mutations KRAS G12D [ATP150] ou KRAS G12V [ATP152]) ; - un vecteur viral VSV-GP154 (c’est-à-dire un virus modifié et inoffensif utilisé pour améliorer l’effet du vaccin), et - un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, l’ezabenlimab (c’est-à-dire un anticorps expérimental qui bloque l’activité d’une protéine spécifique à la surface des cellules immunitaires pour améliorer les réponses immunitaires). 5 vaccins ATP150/152 seront administrés par voie SC tous les mois, une dose de VSV-GP154 sera administrée par voie IV au jour 15 et 7 doses d’ezabenlimab seront administrées par voie IV toutes les 3 semaines. Dans la partie A, les patients reçoivent l’ATP150 ou l’ATP152 et le VSV-GP154 ; dans les Parties B et C, les patients recevront l’ATP150 ou l’ATP152, le VSV-GP154 et l’ezabenlimab. Dans la Partie B d’escalade de dose, des doses élevées d’ATP150/ATP152 et des doses modérées de VSV-GP154 sont testées. Dans la Partie C, le traitement à l’étude est attribué de façon aléatoire. L’analyse par imagerie de la tumeur (analyse radiologique) et les biomarqueurs tumoraux (analyse sanguine) sont réalisés tous les 2 mois pour les patients métastatiques et localement avancés, et tous les 3 mois pour les patients réséqués. Les patients des Parties B et C qui tirent un bénéfice clinique du traitement à l’étude peuvent continuer à recevoir l’ezabenlimab pendant une période de 12 mois maximum de traitement à l’étude. Chez les patients inclus dans la Partie C, l’ADN tumoral circulant est mesuré à des moments définis. Après la fin du traitement, les patients sont suivis en termes de progression de la maladie et/ou de survie.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'innocuité, la tolérance et l'efficacité préliminaire de l'ATP150/ATP152, du VSV-GP154 et de l'ézabenlimab (BI 754091).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la proportion de patients obtenant une clairance de l'ADNct.
• Evaluer la proportion de patients présentant une non-progression de l'ADNct.
• Evaluer l'apparition d'une toxicité limitant la dose.

Critères d’inclusion :

• Adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) confirmé histologiquement ou cytologiquement avec mutation KRAS G12D ou KRAS G12V.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Patients atteints d'une maladie avancée ou métastatique qui ont terminé au moins 16 semaines de chimioradiothérapie systémique standard et ont obtenu une réponse partielle ou une maladie stable.
• Patients ayant subi une résection R0 ou R1 confirmée et ayant terminé au moins 3 mois de chimiothérapie multi-agents périadjuvante combinée.
• Aucune preuve de progression ou de récidive de la maladie.
• Début du traitement à l'étude dans les 12 semaines suivant le dernier traitement curatif (PDAC réséqué).
• Espérance de vie d'au moins 12 mois (PDAC réséqué) ou d'au moins 6 mois (PDAC avancé/métastatique).
• Disponibilité des tissus tumoraux archivés pour l'analyse KRAS centrale.
• Age ≥ 18 ans.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Pas encore remis de la chirurgie (PDAC réséqué).
• Occlusion intestinale gastro-intestinale.
• Autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années.
• Chimiothérapie antérieure ou thérapie ciblée par petites molécules dans les 14 jours (PDAC localement avancé/métastatique) ou 28 jours (PDAC réséqué) suivant le début du traitement à l'étude.
• Radiothérapie antérieure dans les 14 jours (PDAC avancé/métastatique) ou 28 jours (PDAC réséqué) après le début du traitement à l'étude.
• Utilisation antérieure d'agents immunothérapeutiques, y compris, mais sans s'y limiter, des inhibiteurs de points de contrôle ou des agents à base de VSV.
• Diagnostic de l'immunodéficience.
• Traitement systémique chronique avec des stéroïdes ou d’autres médicaments immunosuppresseurs.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Utilisation du tamoxifène dans le mois précédant le début du traitement à l'étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Apparition d'une toxicité limitant la dose et survie sans maladie.