Etude KOMET: étude de phase 3 évaluant l'efficacité et la tolérance du sélumétinib versus placebo chez des patients adultes ayant une neurofibromatose de type 1 (NF1) et présentant des neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables.

Résumé

Le sélumétinib est efficace dans le traitement de patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1) qui ont des <span style="color: black;">neurofibromes plexiformes (</span>NP) symptomatiques inopérables, et est approuvé aux États-Unis pour le traitement des patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus. Les neurofibromes plexiformes, typiquement présents à la naissance, peuvent continuer à se manifester jusqu’à l’adolescence tardive et le début de l’âge adulte et sont souvent associés à des symptômes cliniques significatifs, y compris des douleurs et des dysfonctionnements moteurs. Comme il a été montré que la diminution des NP et la résolution spontanée des symptômes associés aux NP sont extrêmement improbables, les adultes atteints de NF1-NP continuent d’avoir un besoin médical non satisfait. <p><br></p>Cette étude est destinée à évaluer le profil bénéfice/risque du sélumétinib chez des adultes atteints de NF1 ayant des NP symptomatiques inopérables.<p><br></p>Les patients seront répartis en deux groupes aléatoirement.<p><br></p>Dans le premier groupe les patients recevront le sélumetinib oralement deux fois par jour, alors que les patients du groupe contrôle recevront le placebo sous forme de gélules par voie orale deux fois par jour et passeront au traitement par sélumétinib à la fin du Cycle 12.<p><br></p>Après la fin de l’étude, un mécanisme sera mis en place pour garantir que les patients puissent continuer à prendre le sélumétinib tant qu’ils en tirent un bénéfice clinique.<p><br></p>Après l’arrêt du traitement à l’étude, tous les patients auront une visite de fin de traitement et seront suivis pour des évaluations de sécurité 30 jours après leur dernière dose de traitement à l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005127
• EudraCT/ID-RCB : 2020-005607-39
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924608

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase III multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la tolérance du sélumétinib versus placebo chez les patients adultes atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1) et présentant des neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables (KOMET).&nbsp;

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à 2 groupes parallèles. Les patients seront randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir le sélumétinib ou le placebo. - Bras expérimental&nbsp;: les patients reçoivent le sélumétinib PO 2 fois par jour. - Bras contrôle&nbsp;: les patients reçoivent le placebo du sélumétinib PO 2 fois par jour. Après la fin de l’étude, un mécanisme sera mis en place pour garantir que les patients puissent continuer à prendre le sélumétinib tant qu’ils en tirent un bénéfice clinique. Après l’arrêt du traitement à l’étude, tous les patients auront une visite de fin de traitement et seront suivis pour des évaluations de sécurité 30 jours après leur dernière dose de traitement à l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la réponse objective.

Objectifs secondaires :

• Comparer l'effet sur l'intensité de la douleur.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer le délai avant la progression et le délai de réponse.
• Evaluer les variations de volume du NP.
• Evaluer la consommation de médicaments antalgiques.
• Evaluer le fonctionnement physique.
• Evaluer la qualité de vie et l'état de santé.
• Evaluer la pharmacocinétique.
• Evaluer la tolérance et la sécurité d'emploi.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Tous les patients devront avoir un diagnostic de NF1 avec des NP symptomatiques inopérables.
• Les patients devront avoir rempli un journal d’évaluation des douleurs (PAINS-pNF) avec un score documenté d’intensité de la douleur chronique liée au NP cible pendant au moins 4 jours sur 7 pendant au moins 2 semaines au cours de la période de sélection.
• Score de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à de 0 ou 1, sans détérioration dans les 2 semaines avant l’inclusion ou au jour de la première administration du traitement.
• Les patients devront avoir au moins un NP mesurable.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• Clairance calculée de la créatinine ≥ 60 ml/min selon la formule de Cockcroft.
• Les femmes participant à l’étude doivent être ménopausées depuis 1 an, avoir subi une stérilisation chirurgicale ou utiliser un moyen de contraception hautement efficace.
• Les hommes non stérilisés participant à l’étude (ce qui inclut les hommes stérilisés par une méthode autre qu’une orchidectomie bilatérale, par exemple, une vasectomie) prévoyant d’être sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer devront utiliser un moyen de contraception acceptable tel qu’un préservatif masculin plus spermicide.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Tout signe de maladie (par exemple maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris une hypertension artérielle non contrôlée, une greffe rénale, une diathèse hémorragique active ou une insuffisance hépatique connue modérée ou sévère) rendant indésirable, selon l’avis de l’investigateur, la participation à l’étude ou susceptible de compromettre le respect du protocole.
• Nausées et vomissements réfractaires, pathologies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler la formulation du produit ou antécédents de résection intestinale significative susceptible d’empêcher l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion appropriés du sélumétinib.
• Présence d’un gliome malin ou de MPNST (Malign Peripheral Nerve Sheath Tumors, tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques) confirmé(es) ou suspecté(es) Les patients ayant un gliome de bas grade (gliome optique inclus) ne nécessitant pas de thérapie systémique ou de radiothérapie sont autorisés à participer.
• Antécédents d’autres cancers sauf cancers traités à titre curatif sans maladie active connue depuis ≥ 5 ans avant la première dose de traitement à l’étude et faible risque potentiel de récidives.
• Toxicités persistantes (CTCAE Grade ≥ 2) dues à des traitements antérieurs contre la NF1-NP, en excluant les modifications capillaires telles que l’alopécie ou l’éclaircissement des cheveux.
• Sérologie positive VIH, VHB ou VHC.
• Intervalle QTcF moyen de repos > 470 ms, obtenu à partir d’ECG en triplicats effectués à la sélection.
• Antécédents d’allongement de l’intervalle QT associé à d’autres médicaments nécessitant l’arrêt des médicaments en question.
• Syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux du syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée à moins de 40 ans chez des proches du premier degré.
• Fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré un traitement, ou tachycardie ventriculaire prolongée asymptomatique. Les patients ayant une fibrillation auriculaire contrôlée par médicaments pourront être autorisés après discussion avec le moniteur médical d’AstraZeneca.
• Présence d’une maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Patients ayant les anomalies/pathologies ophtalmologiques: Présence ou antécédents de DEP/CRSC ou OVR; Pression intraoculaire > 21 mmHg.
• Incapacité à effectuer un examen IRM et/ou contre-indication à l’IRM. Présence de prothèses ou d’appareils orthopédiques ou d’orthodontie à proximité de la zone d’intérêt susceptibles d’interférer avec l’analyse volumétrique du NP cible.
• Exposition précédente à des inhibiteurs de MEK.
• Réception de la dernière dose de traitement systémique ciblé du NP dans les 4 semaines avant la première dose de traitement à l’étude ou les 5 demi-vies du traitement systémique cible respectif du NP, selon la durée la plus longue.
• Antécédents de radiothérapie dans les 6 semaines avant le début du traitement à l’étude ou tout antécédent de radiothérapie dirigée sur le NP cible ou non-cible.
• Intervention chirurgicale majeure (hormis la pose d’un accès vasculaire) ou lésion traumatique significative dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement à l’étude, ou besoin prévu d’intervention chirurgicale majeure pendant l’étude.
• Traitement par médicaments ou produits de phytothérapie connus pour être des inhibiteurs puissants ou modérés des enzymes du CYP2C19 et du CYP3A4 ou ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 sauf si ces produits peuvent être arrêtés en toute sécurité au moins 14 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant la première dose de traitement à l’étude.
• Toute multivitamine contenant de la vitamine E doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Traitement antérieur dans la présente étude.
• Participation à une autre étude clinique évaluant un traitement à l’étude ou un dispositif médical expérimental, utilisé au cours des 4 dernières semaines ou 5 demi-vies.
• Hypersensibilité connue au sélumétinib ou à l’un des excipients du produit.
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l’étude (s’applique au personnel d’AstraZeneca et/ou au personnel du centre d’étude).
• Jugement de l’investigateur selon lequel le (la) patient(e) ne doit pas participer à l’étude car il (elle) est dans l’incapacité de respecter les activités, restrictions et exigences de l’étude.
• Grossesse en cours.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective.