Etude KRT-232-104 : étude de phase 1b/2, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du KRT-232 associé à une faible dose de cytarabine (FDC) ou de décitabine, chez des patients ayant une leucémie aiguë myéloïde.

Résumé

La leucémie aiguë myéloïde est un cancer caractérisé par la multiplication incontrôlée de cellules indifférenciées qui envahissent la moelle osseuse. Cette invasion entraine une baisse dans la production des globules rouges, de l’hémoglobine et des cellules du système immunitaire. Cette maladie concerne tous les âges mais sa fréquence augmente après 40 ans et l’âge moyen de détection est de 65 ans. L’origine de cette maladie reste inconnue mais des facteurs génétiques, des expositions au agents chimiques et aux radiations ionisantes sont des facteurs de risque. Le diagnostic de cette maladie se fait par un examen de la moelle osseuse dit myélogramme. Le KRT-232 est un médicament ciblé, biodisponible par voie orale, à petite molécule, qui se lie à la protéine MDM2 et inhibe l’interaction protéine-protéine, MDM2/p53 tumorale. La cytarabine est un antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire). L'utilisation de hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. La décitabine est un analogue du désoxynucléotide cytidine qui, à faibles doses, inhibe sélectivement les méthyltransférases de l'ADN, entraînant une hypo méthylation du promoteur du gène qui peut résulter en une réactivation des gènes suppresseurs de tumeur, une induction de la différentiation cellulaire ou une sénescence cellulaire suivie d'une mort cellulaire programmée. L’objectif de l’étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du KRT-232 associé à une faible dose de cytarabine ou de décitabine, chez des patients ayant une leucémie aiguë myéloïde. Lors de la partie 1, les patients seront répartis 3 groupes de traitement. Les pattients du groupe 1 recevront du KRT-232 à jeun le matin, pendant 7 jours, en association avec la cytarabine administrée pendant 10 jours. Le traitement sera répété tous les 28 jours. Les patients du groupe 2 recevront du KRT-232 à jeun le matin, pendant 7 jours, en association avec la décitabine administrée pendant 5 jours. Le traitement sera répététous les 28 jours. Les patients du groupe 3 recevront du KRT-232 à jeun le matin, pendant 7 jours consécutifs, 1 semaine sur 2 pendant 1 mois, en association avec la décitabine administrée pendant 5 jours. Le traitement sera répété tous les 28 jours. La dose de KRT-232 adminstrée sera régulièrement augmentée dans les 3 groupes afin de déterminer la dose recommandée pour la partie 2. Lors de la partie 2, les patients seront répartis en 2 groupes de traitement. Les patients groupe 1,recevront du KRT-232 à jeun le matin, à la dose recommandée en partie 1, associé à la cytarabine administrée pendant 10 jours. Le traitements sera répété tous les 28 jours. Les patients du groupe 2, recevront du KRT-232 à jeun le matin, à la dose recommandée en partie 1, associé à la décitabine administrée pendant 5 jours. Le traitement est répété tous les 28 jours. Les patients seront traités jusqu’à intolérance inacceptable au traitement ou rechute de la maladie.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4119
• EudraCT/ID-RCB : 2019-001201-24
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04113616

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase 1b/2, multicentrique, en ouvert, portant sur la sécurité d’emploi et l’efficacité du KRT-232 associé à une faible dose de cytarabine (FDC) ou de décitabine chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b-2, multicentrique. 1- Phase 1b (escalade de dose) : les patients sont répartis en 3 groupes :. - Groupe A : les patients reçoivent du KRT-232, selon un schéma d’escalade de dose, PO de J1 à J7 à jeun le matin, en association avec la cytarabine SC de J1 à J10, sur une cure de 28 jours. - Groupe B : les patients reçoivent du KRT-232, selon un schéma d’escalade de dose, PO de J1 à J7 à jeun le matin, en association avec la décitabine IV de J1 à J5, sur une cure de 28 jours. - Groupe C : les patients reçoivent du KRT-232, selon un schéma d’escalade de dose PO à jeun le matin, pendant 7 jours puis 7 jours sans, puis 7 jours de traitement puis 7 jours sans en association à la décitabine IV de J1 à J5, sur une cure de 28 jours. 2 - Phase 2 : les patients sont répartis en 2 groupes : - Groupe A : les patients reçoivent du KRT-232 PO à jeun le matin, en association avec la cytarabine SC de J1 à J10, sur une cure de 28 jours. - Groupe B : les patients reçoivent du KRT-232 PO à jeun le matin, en association avec la décitabine (IV) de J1 à J5, sur une cure de 28 jours.

Objectif(s) principal(aux) : - Phase 1b : Déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du KRT-232. - Phase 2 : Déterminer les taux de rémission complète (RC) et de rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh).

Objectifs secondaires :

• Déterminer le taux de réponse globale (TRG).
• Déterminer le taux de retour à des NMP en phase chronique avec un nombre des blasts dans le sang périphériques < 10 %.
• Déterminer la proportion de patients qui se dirigent vers une greffe allogénique de cellules souches.
• Déterminer l’efficacité en fonction du statut mutationnel JAK2.
• Déterminer la durée de réponse (DdR).
• Evaluer la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).
• Déterminer l’efficacité du KRT-232 chez les patients présentant une RC et une RCh, atteints d’une LAM en phase blastique, naïve de traitement, par rapport aux patients atteints d’une LAM en phase blastique qui ont été précédemment traités.
• Sécurité d’emploi et tolérance du KRT-232.
• Contrôler la pharmacocinétique (PK) du KRT-232 et de ses métabolites.
• Phase 1b : Déterminer les taux de rémission complète (RC) et de rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Si mutations connues du récepteur fms-like tyrosine kinase 3, traitement antérieur par un inhibiteur de FLT3 (si possible dans le pays en question).
• Si mutations du gène IDH1 ou IDH2, traitement antérieur par un inhibiteur anti-IDH1 ou anti-IDH2 (si possible dans le pays en question).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hépatique : taux de bilirubine directe ≤ 2 x LNS (sauf si syndrome de Gilbert) ; taux de transaminases ≤ 2 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault).
• Moins de 2 traitement antérieur pour leur LAM.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 3 mois et 1 semaine après l’arrêt du traitement pour les hommes et au moins pendant 1 mois et 1 semaine après la dernière administration du traitement.
• Phase 1 : LAM récidivante ou réfractaire ou LAM naïve de traitement, secondaire à des NMP (selon l’OMS avec au moins 20 % de blastes dans la moelle osseuse et/ou une leucémie extra médullaire).
• Phase 2 : LAM secondaire à des NMP, comme défini par ≥ 20 % de blastes dans la moelle osseuse, ou le sang périphérique, ou LAM avec mutation JAK2 ; Traitement antérieur allant de 0 à 2 pour leur LAM.

Critères de non inclusion :

• Mutation TP53.
• Patient éligible à une GCSH allogénique selon l’investigateur et qui a un donneur (sauf si refus de greffe par le patient).
• LAM avec envahissement du SNC actif connu.
• Leucémie aiguë pro myélocytaire.
• Antécédents de diathèse hémorragique.
• Maladie intercurrente non contrôlée incluant, mais sans s’y limiter : VHA ; cardiopathie cliniquement significative ; insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; angor stable ; arythmie ventriculaire instable.
• Infection bactérienne, fongique, parasitaire ou virale non contrôlée.
• Autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années sauf cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde traité de manière curative, un carcinome in situ du col de l’utérus, un cancer de la prostate confiné à l’organe ou non métastatique traité avec un taux d’antigène prostatique spécifique normal, un cancer du sein in situ après résection chirurgicale totale ou carcinome superficiel de la vessie à cellules transitionnelles.
• Allongement de l’intervalle QTc de grade 2 ou supérieur (> 480 ms).
• Antécédent de traitement immunosuppresseur pour une maladie du greffon contre l’hôte au cours du mois précédant l’inclusion dans cette étude.
• Traitement anticancéreux concomitant : chimiothérapie, traitement cytoréducteur, immunothérapie, cytokines dans les 14 jours précédant l’administration du traitement à l’étude.
• Traitement par hydroxyurée et inhibiteurs anti-FLT3 pendant la durée de l’étude.
• Traitement par inhibiteurs anti-JAK ne pouvant être arrêté progressivement avant de commencer l’étude.
• Traitement antérieur par antagonistes de la MDM2.
• GCSH allogénique dans les 90 jours précédant l’inclusion ou présentation d’une maladie du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement actif.
• Conditions psychiatriques, sociales pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Groupes cytarabine :Patient réfractaire ou en rechute dans les 90 jours après un traitement contenant une dose cumulée de cytarabine ≥ 18 g/m².
• Groupes décitabine :Patient ayant déjà reçu de la décitabine.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicités dose-limitantes (TDL) et critères de réponse de 2017 du réseau européen LeukemiaNet (ELN).