Étude KZA-0801-101 : Étude de phase 1, première chez l’Homme, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’EVT801, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées.

Résumé

<p>L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et la pharmacocinétique de l’EVT801, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées.</p> <p>L’étude comprendra 2 étapes.</p> <p>Lors de la 1ère étape, les patients ayant une tumeur solide recevront l’EVT801. Les doses d’EVT801 administrée seront régulièrement augmentées par groupe de patients différents afin de déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour l’étape 2.</p> <p>Lors de la 2ème étape, les patients recevront l’EVT801 à la dose recommandée lors de l’étape 1. Durant cette étape, une évaluation des biomarqueurs pour explorer les résultats pharmacodynamiques et déterminer davantage la tolérance, l’activité et la pharmacocinétique.</p> <p>Deux populations de patients participeront à cette étape :&nbsp; * Groupe 2A : patients ayant un carcinome rénal avancé. * Groupe 2B : patients ayant un sarcome avancé des tissus mous.</p>

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004711
• EudraCT/ID-RCB : 2021-002483-47
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05114668

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : <p>Étude de phase 1, première chez l’Homme, en ouvert, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’EVT801 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées</p>

Résumé à destination des professionnels : <p> Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. &nbsp; L’étude comprend 2 étapes : &nbsp; 1- Étape 1 (escalade de doses)&nbsp;: les patients reçoivent des doses multiples ascendantes d’EVT801 pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT/RP2D). &nbsp; 2- Étape 2 (cohorte d’expansion)&nbsp;: les patients reçoivent l’EVT801 à la DMT/RP2D. Durant cette étape, une évaluation des biomarqueurs pour explorer les résultats pharmacodynamiques et déterminer davantage la tolérance, l’activité et la pharmacocinétique. Deux populations de patients&nbsp;: * Groupe 2A : patients ayant un carcinome rénal avancé. * Groupe 2B : patients ayant un sarcome avancé des tissus mous.</p>

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l’innocuité et la tolérance de l’EVT801 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou une dose recommandée de phase 2 (RP2D) d’EVT801 en cas d’administration quotidienne chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques.

Objectifs secondaires :

• Caractériser la pharmacocinétique (PK) de l’EVT801 après administration dans une formulation de gélule orale.
• Identifier les métabolites actifs de l’EVT801 dans le plasma.
• Déterminer l’activité anti-tumorale préliminaire de l’EVT801 par l’évaluation du taux de réponse global (TRG).
• Explorer les effets pharmacodynamiques de l’EVT801.
• Calculer la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) pour les patients traités par l’EVT801.
• Étudier les biomarqueurs potentiels de l’activité de l’EVT801 par analyse biochimique et génétique d’échantillons de sang et de tumeur.
• Corréler la réponse pharmacodynamique et le TRG à l’expression de VEGFR3 dans des échantillons de tumeur.
• Explorer les effets de l’EVT801 sur le microenvironnement immunitaire tumoral.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées histologiquement, ne répondant pas au traitement standard, ou pour lesquelles aucun traitement standard n’est disponible ou approprié.
• Maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST 1.1.
• Indice de performance ≤ 2 (ECOG).
• Espérance de vie ≥ 3 mois, de l’avis de l’investigateur.
• Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes > 75 x 109/L, hémoglobine > 90g/dL (aucune transfusion réalisée dans les 2 semaines précédentes).
• Fonction rénale : filtration glomérulaire (MDRD) ≥ 60 mL/min/1,73 m2, créatinine ≤ 1,5 mg/dL (≤ 132,6 μmol/L), bandelette urinaire pour la protéinurie < 2+ (si protéinurie ≥ 2+, un prélèvement d’urine sur 24h présentant ≤ 1,0 g de protéines en 24h) OU rapport protéine/créatinine de l’urine ≤ 1,0.
• Fonction hépatique : transaminases < 2,5 x LNS (< 5 x LNS en cas de des métastases hépatiques), bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (< 2 x LNS pour les patients atteints du syndrome de Gilbert), phosphatase alcaline <3 x LSN (5 x LSN si des métastases hépatiques ou osseuses sont suspectées) ;
• Coagulation sanguine : temps de Quick (TQ) < 1,5 x LNS, temps de thromboplastine partielle (TTP) < 1,5 x LNS, rapport international normalisé (RIN) < 1,5 x LNS (ou dans la plage cible en cas de traitement anticoagulant prophylactique).
• Les effets de l’EVT801 sur le foetus humain en développement sont inconnus. C’est pourquoi les femmes en âge de procréer et les hommes participant à l’étude doivent accepter d’utiliser des moyens de contraception appropriés (par exemple, une méthode contraceptive hormonale ou mécanique) avant l’entrée dans l’étude et pendant la durée de leur participation à l’étude, et pendant une période de 6 mois après la dernière dose du médicament à l’étude ; les sujets féminins devront présenter un test de grossesse urinaire négatif avant d’entrer dans l’étude, et les sujets qui allaitent doivent être exclus. Les hommes fertiles (tels que définis en Section 5.5) doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'EVT801 conformément à la dernière version du « CTFG Contraception Guidance ».
• Capacité et consentement, selon le jugement de l’investigateur, à respecter tous les traitements, enquêtes et visites requis par le protocole. Cela doit inclure la capacité du sujet à se conformer à l’auto-administration quotidienne d’un traitement oral, ou des moyens fiables pour que le traitement soit administré par un tiers digne de confiance tel qu’un parent ou un soignant. Les sujets doivent également être capables et disposés à subir une imagerie par résonance magnétique et à recevoir des produits de contraste contenant du gadolinium.
• Capacité et consentement à fournir des échantillons tumoraux archivés ou à subir une biopsie tumorale pré-thérapeutique si possible ; les sujets doivent être en mesure de fournir au moins un échantillon de tissu tumoral (biopsie archivée ou pré-thérapeutique) pour être éligibles.
• Consentement éclairé écrit, signé et daté à participer à cette étude, dans un format approuvé par le CPP.

Critères de non inclusion :

• Antécédents récents de thérapie antitumorale visant à traiter le cancer précédant l’entrée dans l’étude, notamment les agents pharmacologiques, les interventions chirurgicales ou la radiothérapie ; les traitements symptomatiques tels des analgésiques ou des stéroïdes sont autorisés ; la radiothérapie palliative est autorisée, à condition qu’elle soit terminée au moins deux semaines avant l’entrée dans l’étude. Cette période d’exclusion sera adaptée en fonction du type de la précédente ligne de traitement : 6 semaines pour les agents alkylants de type moutarde azotée, 4 semaines pour les anticorps monoclonaux, 3 semaines pour une chimiothérapie standard et 2 semaines (ou cinq demi-vies) pour les agents de la classe des « petites molécules » et la chimiothérapie hormonale.
• Toute toxicité non résolue résultant d’un traitement antérieur de grade ≥2, selon le NCI CTCAE version 5.0, à l’exception de l’alopécie, du vitiligo, des troubles endocriniens supplémentés et stables après traitement d’immuno-oncologie, ou des paramètres anormaux de laboratoire dans les limites définies dans les critères d’inclusion. Les sujets présentant une neuropathie de grade ≥2 et les sujets présentant une toxicité irréversible qui n’est pas raisonnablement susceptible d’être exacerbée par la participation à l’étude ne peuvent être inclus qu’après consultation avec l’investigateur principal.
• Tumeurs du système nerveux central : lésions symptomatiques ou cortico dépendantes. Les patients dont les lésions sont guéries, sont éligibles.
• Antécédents d’une autre tumeur maligne primitive, à moins qu’elle ne soit traitée à but curatif et sans maladie active connue pendant ≥2 ans avant l’entrée dans l’étude ; les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau correctement traité autre que le mélanome, de cancer superficiel de la vessie ou de carcinome in situ du col de l’utérus peuvent être inclus s’il n’existe aucun signe de maladie résiduelle.
• Participation en cours à un autre essai clinique interventionnel, ou participation à un tel essai dans les 28 jours précédant l’entrée dans l’étude.
• Maladie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque, notamment : insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association [NYHA] Grade ≥2) ; fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 %, telle que déterminée par scintigraphie cardiaque ou échocardiogramme MUGA ; antécédents ou signes existants d’arythmies cardiaques cliniquement significatives ou non contrôlées, de fibrillation auriculaire ou d’anomalie de conduction ; syndromes coronariens aigus, infarctus du myocarde, angor instable ou interventions dont un pontage aorto-coronarien (PAC) ou une angioplastie coronaire dans les 6 mois précédant la présélection ; hyperkaliémie non contrôlée ; moyenne de l’intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc) > 470 msec (pour les femmes) et > 450 msec (pour les hommes), obtenue à partir de 3 ECG consécutifs, ou avec un intervalle QT > 500 msec pour l'un des ECG lors de la visite de sélection et avant la dose J1.
• Toute maladie du tractus gastro-intestinal qui rend le sujet incapable de prendre des médicaments oraux, ou qui pourrait affecter l’absorption de médicaments oraux (par exemple, maladie inflammatoire de l’intestin, syndrome de malabsorption, nécessité d’une nutrition parentérale).
• Syndrome hémorragique actif, ou présence d’une tumeur au contact de grands vaisseaux (par exemple cou, médiastin, rétropéritoine).
• Infection aiguë une semaine avant le début du traitement à l’étude.
• Diagnostic du SRAS-CoV-2, confirmé par PCR dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude, à moins qu’il ne soit complètement traité sans symptômes résiduels.
• Les sujets présentant des infections actives connues, notamment l’hépatite B (VHB) (HbsAg positif), l’hépatite C (VHC) ou le VIH ne sont pas éligibles ; les sujets dont l’infection VHB ou VHC est traitée et qui présentent une PCR négative ou stable pour l’ARN du VHB ou du VHC sont éligibles ; les sujets dont l’infection VHB est traitée (anti-HBc positif et HBsAg négatif) sont éligibles ; les sujets présentant des anticorps anti-VHC sont éligibles si la PCR est négative pour l’ARN du VHC.
• Toute maladie ou pathologie préexistante ou intercurrente qui, de l’avis de l’investigateur, est de nature à augmenter le risque pour l’innocuité associé à l’administration de l’EVT801 ou de fausser les résultats de l’étude.
• Antécédents de réactions allergiques graves à tout allergène inconnu ou à tout composant du médicament à l’étude ou à tout autre inhibiteur du VEGFR3.
• Les sujets recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs modérés et/ou puissants du CYP3A4 susceptibles d’avoir un effet sur le métabolisme de l’EVT801 doivent être exclus.
• Sujets non couverts par un système d’assurance maladie.
• Les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes admises dans une institution sociale ou faisant l’objet d’une mesure de protection juridique, les personnes hospitalisées sans leur consentement ou se trouvant dans une situation d’urgence.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée (DMT) et/ou une dose recommandée de phase 2 (RP2D) d’EVT801.