Étude LEAP-011 : étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, comparant l'efficacité et la sécurité du pembrolizumab associé au lenvatinib, par rapport à celles du pembrolizumab associé à un placebo, comme traitement de première ligne, chez des patients ayant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, avec une tumeur exprimant le PD-L1 pour les patients inéligibles au cisplatine, et quelle que soit l'expression tumorale de PD-L1 chez les patients inéligibles aux chimiothérapies à base de platine (LEAP-011)

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer urothélial avancé

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Merck Sharp & Dohme (MSD)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Collaborations :

Eisai

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 13/05/2019
Ouverture effective le : 13/05/2019
Fin d'inclusion prévue le : 30/12/2022
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 694
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: 487
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

Le carcinome urothélial est le type le plus fréquent de cancer de la vessie, il représente plus de 90% de tous les cancers de la vessie. Il peut subvenir dans n’importe quelle partie de l’appareil urinaire (le bassinet du rein, l’uretère, la vessie ou l’urètre). Ce cancer peut être non invasif, affectant uniquement le revêtement de la vessie, ou invasif, s’il envahit d’autres couches de la paroi de la vessie. Lors du diagnostic, 40 à 50% des patients ont une tumeur invasive. Pour le cancer de la vessie avancé ou métastatique, il peut être proposé une immunothérapie comme deuxième ligne de traitement après une première ligne de chimiothérapie. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et est un traitement d’immunothérapie. Il agit en empêchant les cellules cancéreuses de lutter contre les cellules immunitaires, en bloquant un récepteur impliqué dans l’induction de la mort cellulaire. Le lenvatinib est un traitement qui agit en empêchant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, ce qu’on appelle l’angiogenèse. Celle-ci est essentielle à la croissance tumorale et au développement des métastases. Ainsi, le lenvatinib permet d’asphyxier la tumeur en la privant de nutriments. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la sécurité du pembrolizumab (MK-3475) en association avec le lenvatinib (E7080/MK-7902) par rapport au pembrolizumab plus placebo, en traitement de 1ère ligne, chez des patients ayant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, avec une tumeur exprimant le PD-L1 pour les patients inéligibles au cisplatine, et quelle que soit l’expression tumorale de PD-L1 chez les patients inéligibles aux chimiothérapies à base de platine (LEAP-011). Les patients seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront du pembrolizumab tous les 21 jours associé à du lenvatinib quotidiennement. Les patients du 2ème groupe recevront un traitement équivalent au 1er groupe mais le lenvatinib est remplacé par un placebo. Les patients seront traités jusqu’à progression, intolérance inacceptable ou retrait du consentement.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF3969
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-003752-21
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03898180

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Oui
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase III, randomisée, en double aveugle, comparant l'efficacité et la sécurité du pembrolizumab (MK-3475) en combinaison avec le lenvatinib (E7080/MK-7902) versus pembrolizumab plus placebo, en traitement de première ligne, chez des patients ayant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, avec une tumeur exprimant le PD-L1 pour les patients inéligibles au cisplatine, et quelle que soit l'expression tumorale de PD-L1 chez les patients inéligibles aux chimiothérapies à base de platine (LEAP-011)

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du pembrolizumab IV toutes les 3 semaines en association avec du lenvatinib PO quotidiennement. - Bras B (comparateur actif) : les patients reçoivent un traitement équivalent au bras A mais le lenvatinib est remplacé par un placebo. Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement.

Objectif(s) principal(aux) : - Comparer la survie sans progression entre les 2 bras selon les critères RECIST 1.1 et par examen central indépendant en aveugle (ECIA). - Comparer la survie globale entre les 2 bras.

Objectifs secondaires :

  • Comparer le taux de réponse objective entre les 2 bras selon les critères RECIST 1.1 et par examen central indépendant en aveugle (ECIA).
  • Comparer la sécurité et la tolérance des traitements entre 2 bras.
  • Comparer la durée de réponse entre les 2 bras selon les critères RECIST 1.1 et par examen central indépendant en aveugle (ECIA).
  • Comparer le taux de contrôle de la maladie entre les 2 bras selon les critères RECIST 1.1 et par examen central indépendant en aveugle (ECIA).
  • Évaluer les changements dans les résultats rapportés par le patient par rapport à la valeur de référence.
  • Évaluer le délai avant détérioration.
  • Mesurer la qualité de vie des patients (EORTC QLQ-C30).

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Diagnostic confirmé par un examen histologique ou cytologique de carcinome urothélial avancé/non résécable (inopérable) ou métastatique du bassinet du rein, de l’uretère (voies urinaires supérieures), de la vessie ou de l’urètre. L’histologie cellulaire transitionnelle et l’histologie cellulaire mixte transitionnelle/non transitionnelle sont autorisées, mais le carcinome à cellules transitionnelles doit être l’histologie prédominante.
  • Patient présentant au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères RECIST 1.1 telle qu’évaluée par l’investigateur/le radiologue du centre, selon les critères suivants : lésion des ganglions lymphatiques (GL) mesurant ≥ 15 mm dans l’axe court ; lésion non ganglionnaire mesurant ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long ; lésion appropriée pour une autre mesure par TDM/IRM. Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions.
  • Patient présentant une ou plusieurs tumeurs avec PD-L1 CPS ≥ 10 et considéré inéligible à recevoir une association thérapeutique à base de cisplatine. La ou les raisons de l’inéligibilité au cisplatine ou à toute chimiothérapie à base de platine doi(ven)t être documentée(s) dans le dossier médical du patient et dans le cahier d’observation électronique (eCRF).
  • Autre raison, indiquée dans le cahier d’observation (CRF), pour laquelle le patient ne peut pas recevoir du cisplatine et carboplatine en toute sécurité. D’autres critères d’inéligibilité au platine seront pris en considération et autorisés au cas par cas, après consultation avec le promoteur. Remarques : les patients jugés non éligibles à une chimiothérapie à base de platine sont éligibles à cette étude, quel que soit leur statut tumoral PD-L1.
  • Échantillon de tissu tumoral archivé ou nouvelle biopsie au trocart ou par excision d’une lésion tumorale n’ayant pas déjà été irradiée et qui convient à l’évaluation de PD-L1. Les blocs tissulaires fixés au formol et inclus en paraffine sont privilégiés par rapport aux lames. Les nouvelles biopsies obtenues sont privilégiées par rapport aux tissus archivés. Le statut PD-L1 (score positif combiné [CPS] ≥ 10 ou CPS < 10) doit être obtenu par le laboratoire central pendant la période de sélection avant l’inclusion. Remarques : si des lames non colorées sont soumises, des lames de coupes fraîches doivent être fournies au laboratoire concerné dans un délai de 14 jours à compter de la date de préparation des lames (les détails concernant la soumission des tumeurs figurent dans le manuel des procédures) ; si PD-L1 n’est pas évaluable (par ex. : la quantité de tissu fourni est insuffisante ou le tissu est de mauvaise qualité, rendant impossible l’évaluation du statut PD-L1), le patient sera exclu.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Espérance de vie > 3 mois.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Maladie adéquate pour un traitement local à visée curative (par ex. : chimiothérapie et radiothérapie pour la maladie de stade 3).
  • Maladie métastatique viscérale documentée.
  • Métastases du système nerveux central (SNC), à moins que le patient n’ait terminé un traitement local (par ex. : radiothérapie, chirurgie ou radiochirurgie du cerveau entier) et qu’il ait arrêté d’utiliser des corticoïdes pour cette indication pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement dans cette étude. Tout signe (par ex. : radiologique) ou symptôme de métastases du SNC doit être stable pendant au moins 4 semaines avant le début de du traitement de l’étude.
  • Tumeur avec une composante neuroendocrinienne ou à petites cellules.
  • Signes radiologiques d’invasion ou d’infiltration majeure des vaisseaux sanguins, ou avoir subi une hémoptysie cliniquement significative (au moins 0,5 cuillère à café de sang rouge vif) ou un saignement tumoral dans les 2 semaines précédant la 1ère dose de traitement de l’étude. Le degré d’invasion ou d’infiltration tumorale de vaisseaux sanguins majeurs doit être pris en compte en raison du risque potentiel d’hémorragie sévère associée au rétrécissement ou à la nécrose de la tumeur à la suite du traitement par lenvatinib.
  • Antécédents d’affection ou d’intervention gastro-intestinale (par ex. : pontage gastrique, malabsorption) qui pourrait, de l’avis de l’investigateur, rendre difficile l’absorption des médicaments par voie orale.
  • Perte auditive audiométrique de grade ≥ 2, selon les critères NCI CTCAE V4.0.
  • Neuropathie périphérique de grade ≥ 2, selon les critères NCI CTCAE V4.0.
  • Antécédents de pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes systémique ou une pneumopathie inflammatoire actuelle.
  • Diagnostic d’immunodéficience ou recevoir une corticothérapie systémique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d’équivalent de prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la randomisation.
  • Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années (c’est-à-dire avec des agents modificateurs de la maladie, des corticoïdes ou des médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par ex. : thyroxine, insuline ou corticothérapie de substitution à doses physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
  • Insuffisance cardiovasculaire significative dans les 12 mois précédant la 1ère dose de traitement de l’étude, comme des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive NYHA > 2, d’angor instable, d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (AVC), de revascularisation cardiaque ou d’arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.
  • Antécédents ou présence actuelle d’un ECG anormal qui est cliniquement significatif de l’avis de l’investigateur.
  • QTcF est > 480 msec. Si un seul QTcF est > 480 msec, le patient peut être éligible si le QTcF moyen pour 3 ECG est < 480 msec.
  • Traitement antérieur par du lenvatinib en monothérapie ou en association avec un inhibiteur de PD-1/PD-L1 ou avoir déjà été inclus dans une étude clinique évaluant le lenvatinib pour le cancer de la vessie, quel que soit le traitement reçu.
  • Chimiothérapie systémique antérieure pour le CU avancé ou métastatique, excepté dans les cas suivants : la chimiothérapie néoadjuvante à base de platine pour le traitement du cancer de la vessie à invasion musculaire avec récidive au moins 12 mois après la fin du traitement, est autorisée ; une chimiothérapie adjuvante à base de platine après une cystectomie radicale, avec récidive au moins 12 mois après la fin du traitement, est autorisée. Remarque : la chimiothérapie à faible dose (par ex : cisplatine à faible dose, cisplatine plus 5-FU, mitomycine plus 5-FU ou cisplatine plus paclitaxel), administrée en même temps que la radiothérapie au site tumoral primaire pour le traitement avec intention curative du cancer de la vessie à invasion musculaire, ne constitue pas un traitement systémique. En milieu clinique, la chimiothérapie est administrée dans le seul but de sensibiliser la tumeur aux radiations locales et n’est pas administrée à des doses ayant une efficacité systémique. La chirurgie n’est pas considérée comme un traitement de 1ère intention à la suite d’un diagnostic de maladie avancée/métastatique.
  • La durée d’interdiction de participation à une autre recherche est de 4 semaines.
  • Traitement antérieur par un inhibiteur anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, un inhibiteur de l’indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO1), ou un agent dirigé contre un autre récepteur stimulateur ou co-inhibiteur des lymphocytes T (par ex. : CTLA-4, OX 40, CD137), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant les voies co-stimulatrices des lymphocytes T dans un cadre adjuvant ou avancé/métastatique.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Patiente enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression et survie globale.

Carte des établissements