Étude Liver-NET1 : étude de phase 1b, évaluant la tolérance de l’association du NP137 avec un traitement standard comprenant l'atezolizumab et le bevacizumab, chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire non résécable.

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la forme la plus courante de cancer du foie et représente un défi thérapeutique majeur. Lorsqu’il est diagnostiqué à un stade avancé et ne peut pas être retiré chirurgicalement, les options de traitement sont limitées. L’immunothérapie combinée à un anti-angiogénique (atézolizumab et bévacizumab) a récemment amélioré la prise en charge de ces patients, mais des progrès restent nécessaires pour optimiser son efficacité.
Cette étude clinique explore l’ajout d’un nouveau médicament, le NP137, à cette combinaison afin d’évaluer si cela pourrait renforcer l’action du traitement et améliorer la réponse des patients.
L’étude se déroule en deux phases :
1- Une phase de sécurité, incluant un petit nombre de patients (3 à 12 patients), afin de déterminer la dose optimale du NP137.
2- Une phase d’expansion, avec un plus grand nombre de patients (40 patients), pour évaluer la tolérance et les premiers signes d’efficacité de cette nouvelle approche.
Pour la phase d’expansion, le traitement est administré par perfusion intraveineuse tous les 21 jours :
- Atézolizumab (1200 mg par intraveineuse) associé au bévacizumab (15 mg/kg par intraveineuse) au premier jour de chaque cure.
- NP137 (9 ou 14 mg/kg par intraveineuse) après le traitement par atézolizumab et bévacizumab, avec un débit initial de 200 mg/h, pouvant être augmenté progressivement jusqu’à 400 mg/h.
L’objectif principal est d’évaluer la tolérance du NP137 en combinaison avec le traitement standard. L’étude analysera également la réponse tumorale, la survie sans progression et la survie globale.
Les patients seront suivis toutes les 3 semaines pendant le traitement, puis à 30 et 90 jours après l’arrêt. Un suivi de survie sera réalisé tous les 3 mois jusqu’à la fin de l’étude.
Cette étude pourrait ouvrir la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients atteints de cancer du foie avancé, avec l’espoir d’améliorer leur prise en charge et leur qualité de vie.

Population cible

• Type de cancer : Carcinome hépatocellulaire.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005523
• EudraCT/ID-RCB : 2022-500903-38-00
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/study/NCT05546879

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai de phase 1b étudiant l’association de NP137 avec Atézolizumab-Bévacizumab dans le carcinome hépatocellulaire non résécable.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1b, non randomisée et multicentrique. L’étude est divisée en deux phases : 1- Phase de sécurité (3 à 12 patients) : détermination de la dose maximale tolérée (DMT) de NP137. 2- Phase d’expansion (40 patients) : évaluation de la tolérance et des premiers signaux d’efficacité de l’association. Pour la phase d’expansion le traitement est administré par IV tous les 21 jours : - Atézolizumab (1200 mg IV) + bévacizumab (15 mg/kg IV) en J1 de chaque cycle. - NP137 (9 ou 14 mg/kg IV) après l’atézolizumab-bévacizumab, à un débit initial de 200 mg/h, augmenté progressivement jusqu’à 400 mg/h. L’objectif principal est d’évaluer la tolérance du NP137 en combinaison avec le traitement standard. L’étude analysera également la réponse tumorale, la survie sans progression et la survie globale. Les patients seront suivis toutes les 3 semaines pendant le traitement, puis à 30 et 90 jours après l’arrêt. Un suivi de survie sera réalisé tous les 3 mois jusqu’à la fin de l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la tolérance de l’association du NP137 avec le traitement standard atezolizumab-bevacizumab en première ligne chez des patients ayant un carcinome hépatocellulaire non résécable.

Objectifs secondaires :

• Évaluer l’impact de l’association NP137 + atezolizumab-bevacizumab sur la réponse tumorale à 3, 6, 9, 12 mois.
• Évaluer l’impact de l’association NP137 + atezolizumab-bevacizumab sur la survie globale (SG).
• Évaluer l’impact de l’association NP137 + atezolizumab-bevacizumab sur la survie sans progression (SSP).
• Évaluer la durée de réponse de l’association NP137 + atezolizumab-bevacizumab.
• Évaluer la réponse de l’alpha-fétoprotéine (AFP) à 3, 6, 12 mois dans le cadre de l’association NP137 + atezolizumab-bevacizumab.
• Évaluer la qualité de vie (QoL) et le temps de détérioration (TTD) dans le cadre de l’association NP137 + atezolizumab-bevacizumab.
• Évaluer la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) de l’association NP137 + atezolizumab-bevacizumab.
• Étudier la réversion des mécanismes d’EMT en comparant les différents marqueurs histologiques sur les biopsies pré thérapeutiques et les biopsies entre C4 et C5.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic de carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable confirmé et documenté par une analyse histologique (biopsie hépatique de moins de 24 semaines).
• Patient avec un score BCLC (C) ou BCLC B non éligible pour ou en échec de traitement locorégional selon la classification Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
• Patient n’ayant jamais reçu de traitement systémique pour CHC avancé.
• Volume tumoral hépatique inférieur à 50% du foie.
• Indice de performance ECOG ≤ 1.
• Score Child-Pugh A (≤ 6) et absence d’épisode de décompensation cirrhotique dans les 6 derniers mois.
• Traitement antiviral obligatoire pour les patients atteints de virus d’hépatite B (patients positifs pour l'antigène de l’hépatite B).
• Patient consentant à une biopsie du foie entre C4 et C5.
• Présence d’au moins une tumeur mesurable (RECIST 1.1).
• Espérance ≥ à 12 semaines.
• Absence de décompensation antérieure du foie.
• En cas de cirrhose, la détection de varices oesophagiennes doit être réalisée par endoscopie oesogastroduodénale dans les 6 mois précédant l’inclusion.
• Patient acceptant de faire des examens d’imagerie médicale type de tomodensitométrie (TDM) abdominopelvienne avec 3 ou 4 phases et/ou imagerie à résonance magnétique (IRM) hépatique associée à une TDM thoracique ou à une IRM corps entier.
• Absence d'autres anomalies biologiques cliniquement significatives lors du screening.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 50 x 10^9/L sans transfusion dans les 2 semaines précédant la première dose prévue de NP137, Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans les 4 semaines précédant la première dose prévue de NP137.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 5 X LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/m2 (calculée selon la formule de Cockroft-Gault) si la créatinine est ≥ 1,5 x LNS.
• Patient disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Tout antécédent connu d'encéphalopathie dans les 6 mois avant la première dose de traitement.
• Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées accompagnées de saignement ou d’un haut risque de saignement.
• Varices œsophagiennes connues avec antécédents récents de saignement (au cours des six mois précédents).
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascitique nécessitant des procédures récurrentes de drainage.
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou forme mixte d’hépato-cholangiocarcinome.
• Traitement chronique avec des agents immunosuppresseurs ≤ 6 semaines avant la première dose de traitement.
• Interventions chirurgicales majeures ≤ 4 semaines avant la première dose de traitement ou anticipation d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’essai, interventions chirurgicales mineures ≤ 1 semaine de la première dose prévue.
• Traitement local du foie dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude ou la non-récupération des effets secondaires d’une telle intervention.
• Tout problème cardiovasculaire cliniquement incompatible.
• Insuffisance rénale sévère.
• Hépatite B chronique active non traitée.
• Co-infection par le VHB et le VHC.
• Utilisation de tout médicament concomitant interdit dans les 14 jours précédant la première dose de NP137.
• Contre-indication à la biopsie hépatique complémentaire prévue entre C4 et C5.
• Contre-indication à la perfusion de produit de contraste iodé.
• Consommation d’alcool >20 g/jour pour les femmes et >30 g/jour pour les hommes ou autre consommation abusive connue de produits stupéfiants.
• Antécédents de pathologie leptomeningée.
• Antécédents ou maladie auto-immune active ou de déficience immunitaire.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique.
• Tuberculose active connue.
• Antécédents de tumeur maligne autre que CHC dans les cinq ans précédant la visite de sélection.
• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.
• Douleur non contrôlée liée à la tumeur.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique.
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques.
• Hypertension artérielle mal contrôlée.
• Antécédents de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive.
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante.
• Antécédents d'obstruction intestinale et/ou signes cliniques ou symptômes d'obstruction ou de sub-obstruction gastro-intestinale.
• Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscence, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Maladie métastatique envahissant les voies respiratoires, les gros vaisseaux sanguins ou le médiastin.
• Insuffisance d’organe cliniquement significative ou potentiellement mortelle qui peut compromettre la participation du patient à l’essai.
• Toxicités persistantes liées à un traitement antérieur de grade supérieur à 1.
• Patient ayant une infection active.
• Antécédents d’allogreffe de moelle osseuse ou de greffe d’organe solide.
• Antécédents de perforations gastro-intestinales et de fistules.
• Protéinurie non contrôlée ou symptomatique.
• Anévrisme actif considéré comme instable et/ou à haut risque de complication.
• Antécédents des troubles péricardiques à médiation immunitaire lors d'un traitement antérieur par des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
• Patient qui participe ou prévoit de participer à un autre essai clinique interventionnel ou sujet en période d’exclusion pour une autre étude.
• Patient qui ne peut pas être contacté en cas d’urgence.
• Personne privée de liberté par décision judiciaire ou administrative, personne faisant l'objet d'une mesure de protection.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Femme enceinte ou allaitante.
• Patient nécessitant une corticothérapie à une dose équivalant à plus de 10 mg de prednisone par jour.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Pourcentage de patients ayant subi des événements indésirables (EI) de tout grade et grade 3/4 (CTCAE v 5.0) liés au traitement expérimental sur toute la durée de l’étude.