Etude LOTIS 5 : étude de phase 3, randomisée, comparant le loncastuximab tésirine enassociation avec le rituximab à l'immunochimiothérapie, chez des patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire.

Résumé

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est l'un des sous-types les plus courants de lymphome non hodgkinien (LNH), qui est un cancer du système lymphatique. Il peut affecter différentes parties du corps, y compris les ganglions lymphatiques, le tractus gastro-intestinal, la peau, le système nerveux central et d'autres organes. Le traitement du DLBCL dépend du stade de la maladie, de l'étendue de la propagation et de la santé générale du patient. Les options de traitement peuvent inclure la chimiothérapie, la radiothérapie, l'immunothérapie, et dans certains cas, la transplantation de cellules souches. Le loncastuximab tesirine est une molécule modifiée composée d’un anticorps qui reconnait les cellules cancéreuses associé à un agent cytotoxique permettant de détruire la cellule cancéreuse. Le rituximab de la même façon, est un anticorps chimérique dirigé contre la molécule de surface CD20 présente sur les lymphocytes B. Il permet de diminuer de façon substantielle le nombre de lymphocytes B par un effet toxique direct sur ces cellules. Le but de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’association loncastuximab tesirine + rituximab chez des patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant ou réfractaire. L’étude sera divisée en 2 parties. Dans la partie 1, les patients recevront le Lonca-R à J1 de chaque cure jusqu'à 8 cures, où 1 cure dure 3 semaines. Le Lonca-R (loncastuximab tesirine + rituximab) sera administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 2 cures, puis sera administré à une dose plus faible toutes les 3 semaines pendant 6 cures maximum. Dans la partie 2, les patients seront répartis aléatoirement en deux groupes. Les patients du 1er groupe recevront le Lonca-R toutes les 3 semaines jusqu'à 8 cures. Le Lonca-R (loncastuximab tesirine + rituximab) sera administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 2 cures, puis sera administré à une dose plus faible toutes les 3 semaines pendant 2 cures maximum. Les patients du 2ème groupe recevront du R-GemOx composé de rituximab, de gemcitabine et d'oxaliplatine comme traitement d'immunchimiothérapie standard à pendant 2 jours toutes les 3 semaines jusqu'à 8 cures, où 1 cure dure 2 semaines. Le R-GemOx sera administré par perfusion toutes les 2 semaines pendant un maximum de 8 cures.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004661
• EudraCT/ID-RCB : 2020-000241-14
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04384484

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 3 Randomized Study of Loncastuximab Tesirine Combined With Rituximab Versus Immunochemotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) (LOTIS-5).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en ouvert et multicentrique. L’étude est divisée en 2 parties. 1- Partie 1 (phase sécurité) : Les patients reçoivent le Lonca-R à J1 de chaque cure jusqu'à 8 cures, où 1 cure dure 3 semaines. Le Lonca-R (loncastuximab tesirine + rituximab) est administré par IV toutes les 3 semaines pendant 2 cures, puis est administré à une dose plus faible toutes les 3 semaines pendant 6 cures maximum. 2- Partie 2 : les patients sont randomisés en 2 bras d’étude. - Bras expérimental : les patients reçoivent le Lonca-R à J1 de chaque cure jusqu'à 8 cures, où 1 cure dure 3 semaines. Le Lonca-R (loncastuximab tesirine + rituximab) est administré par IV toutes les 3 semaines pendant 2 cures, puis est administré à une dose plus faible toutes les 3 semaines pendant 2 cures maximum. - Bras comparateur actif : les patients reçoivent du R-GemOx composé de rituximab, de gemcitabine et d'oxaliplatine comme traitement d'immunchimiothérapie standard à J1 et J2 de chaque cure pendant un maximum de 8 cures, où 1 cure dure 2 semaines. Le R-GemOx sera administré par perfusion IV toutes les 2 semaines pendant un maximum de 8 cures.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie sans progression.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le taux de réponse global et le taux de réponse complète.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer le nombre de patients ayant subi au moins un événement indésirable survenu pendant le traitement (TEAE).
• Evaluer le nombre de patients ayant subi au moins un événement indésirable grave (EIG).
• Evaluer le nombre de patients ayant eu un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base dans les résultats de laboratoire clinique.
• Evaluer le nombre de patients ayant subi un changement cliniquement significatif par rapport à la valeur initiale dans les mesures des signes vitaux.
• Evaluer le nombre de patients ayant subi un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base lors des examens physiques.
• Evaluer le nombre de patients ayant subi un changement cliniquement significatif par rapport à la valeur initiale dans l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Evaluer le nombre de patients ayant subi un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base dans les résultats de l'électrocardiogramme (ECG).
• Evaluer les concentrations moyennes du Loncastuximab Tesirine avant la perfusion et à la fin de la perfusion.
• Evaluer le nombre de patients présentant des titres d'anticorps anti-médicament (ADA) contre le loncastuximab tesirine.
• Partie 2 : Evaluer le changement par rapport aux valeurs de référence de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) telle que mesurée par le questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer - Core 30 (EORTC QLQ-C30).
• Partie 2 : Evaluer le changement par rapport aux valeurs initiales de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) telle que mesurée par la sous-échelle du lymphome de l'évaluation fonctionnelle du traitement du cancer - Lymphome (LymS de FACT-Lym).
• Partie 2 : Evaluer le changement par rapport aux valeurs initiales de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) telle que mesurée par l'élément GP5 de l'évaluation fonctionnelle du traitement du cancer - Lymphome (FACT-Lym).
• Partie 2 : Evaluer le changement par rapport à la valeur de référence de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) telle que mesurée par les niveaux EuroQol-5 Dimensions-5 (EQ-5D-5L).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic pathologique de DLBCL, tel que défini par la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (y compris les participants atteints de DLBCL transformés à partir d'un lymphome indolent), ou d'un lymphome à cellules B de haut grade, avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6.
• Maladie en rechute (maladie qui a récidivé suite à une réponse) ou réfractaire (maladie qui n'a pas répondu à un traitement antérieur) après au moins un schéma thérapeutique systémique multi-agents [Pour la Chine uniquement : un traitement anti-DLBCL de première intention adéquat est défini comme ayant reçu au moins 4 cycles de traitement systémique multiagent contenant du rituximab et de l'anthracycline, sauf si les participants sont intolérants au régime ou si la maladie a progressé pendant le traitement. Si une progression de la maladie s'est produite pendant la période de traitement, la maladie est alors considérée comme réfractaire et le nombre de cycles de traitement ne sera pas précisé. Pour les participants qui ne sont pas éligibles à l’anthracycline, l’anthracycline n’est pas requise.].
• Non considéré par l'investigateur comme un candidat à une greffe de cellules souches en raison de son état de performance, de son âge avancé et/ou de comorbidités médicales importantes telles qu'un dysfonctionnement d'un organe.
• Maladie mesurable telle que définie par la classification de Lugano 2014, évaluée par tomographie par émission de positrons (TEP) - tomodensitométrie (TDM) ou par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM).
• Disponibilité d'un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (ou au moins 10 lames non colorées fraîchement coupées si le bloc n'est pas disponible) Remarque : toute biopsie depuis le diagnostic initial est acceptable, mais si plusieurs échantillons sont disponibles, l'échantillon le plus récent est préféré [Pour la Chine uniquement : ce critère d’inclusion n’est pas applicable].
• Statut de performance ECOG 0-2.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• Clairance de la créatinine calculée ≥30 mL/min par l'équation de Cockcroft et Gault.
• Test de grossesse à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude (cycle 1, jour 1) pour les femmes en âge de procréer.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif lorsqu'ils sont sexuellement actifs ou pratiquer une abstinence totale à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 7 mois après que le participant a reçu sa dernière dose du traitement à l'étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par loncastuximab tesirine.
• Traitement antérieur avec R-GemOx.
• Antécédents connus d'hypersensibilité à un anticorps CD19, au loncastumiximab tesirine (y compris SG3249) ou à l'un de ses excipients, ou antécédents d'ADA sérique humaine positive à un anticorps CD19.
• Diagnostic pathologique du lymphome de Burkitt.
• Deuxième tumeur maligne primaire active autre que les cancers de la peau autres que le mélanome, le cancer de la prostate non métastatique, le cancer du col de l'utérus in situ, le carcinome canalaire ou lobulaire in situ du sein ou toute autre tumeur maligne que le moniteur médical du promoteur et l'investigateur conviennent.
• Greffe autologue dans les 30 jours précédant le début du médicament à l'étude.
• Greffe allogénique dans les 60 jours précédant le début du médicament à l'étude.
• Maladie active du greffon contre l'hôte.
• Troubles lymphoprolifératifs post-transplantation.
• Maladie auto-immune active, y compris la neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune et d'autres maladies auto-immunes du système nerveux central (SNC).
• Séropositif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Preuve sérologique d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) et incapacité ou refus de recevoir un traitement antiviral prophylactique standard ou avec une charge virale VHB détectable.
• Preuve sérologique d'une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sans achèvement du traitement curatif ou avec une charge virale VHC détectable.
• Antécédents de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique.
• Lymphome avec atteinte active du SNC, y compris maladie leptoméningée.
• Accumulation de liquide dans le troisième espace cliniquement significative (c.-à-d. ascite nécessitant un drainage ou épanchement pleural nécessitant un drainage ou associé à un essoufflement).
• Allaitement ou grossesse.
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle ≥ 160/100 mm Hg à plusieurs reprises), angine instable, insuffisance cardiaque congestive (supérieure à la classe II de la New York Heart Association), signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë, d'angioplastie coronarienne ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, non contrôlés. arythmie cardiaque auriculaire ou ventriculaire, diabète mal contrôlé, maladie pulmonaire chronique grave ou autre problème médical grave susceptible de nuire de manière significative à la capacité du participant à tolérer le traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude (cycle 1, jour 1) ; radiothérapie, chimiothérapie ou autre traitement antinéoplasique dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude (cycle 1, jour 1), ou plus court si approuvé par le promoteur.
• Utilisation de tout autre médicament expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies précédant le début du médicament à l'étude (cycle 1, jour 1).
• A reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1.
• Échec de la récupération à un niveau ≤Grade 1 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] version 5.0) suite à une toxicité aiguë non hématologique (à l'exception de l'alopécie) en raison d'un traitement antérieur avant le dépistage.
• Syndrome du QT long congénital ou intervalle QTcF corrigé ≥ 480 ms au moment du dépistage (sauf s'il est secondaire à un stimulateur cardiaque ou à un bloc de branche).
• Toute autre maladie, anomalie ou condition médicale importante qui, de l'avis de l'enquêteur, rendrait le participant inapproprié pour la participation à l'étude ou mettrait le participant en danger.
• Antécédents connus d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à d'autres médicaments à base de platine, ou à la gemcitabine, ou au rituximab, ou à l'un de leurs excipients.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le temps de survie sans progression.