Etude LOXO-305 : étude de phase 1-2 visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du LOXO-305 chez des patients ayant une leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes ou de lymphome non hodgkinien précédemment traités.

Résumé

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie touchant des cellules du sang appelées les lymphocytes B. Ces cellules sont produites par la moelle osseuse. Elles jouent un rôle important au niveau du système immunitaire, c’est-à-dire de l’ensemble des mécanismes assurant la défense contre les agents extérieurs (bactéries, virus, champignons...). Comme toutes les cellules, les lymphocytes B ont normalement une durée de vie limitée, de l’ordre de quelques jours à quelques mois. Passé ce délai, ils meurent et sont remplacés par de nouvelles cellules, la production des lymphocytes étant continue. Au cours de la LLC, une partie des lymphocytes B ne meurt plus. Leur cycle de vie est en quelque sorte bloqué lorsqu’ils parviennent à maturité. Comme leur production se poursuit, ces lymphocytes B finissent par s’accumuler dans le sang, dans les ganglions, la rate et la moelle osseuse, ce qui explique l’augmentation de volume des ganglions et de la rate. Le lymphome à petits lymphocytes est considéré comme une variante de la même maladie. Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont des cancers du système immunitaire, et plus précisément, du système lymphatique. En France, ils se situent au 6ème rang des cancers les plus fréquents, et comptent environ 11 600 nouveaux cas par an. Ils touchent un peu plus souvent les hommes (54 %) et s'observent à tout âge, avec cependant une fréquence accrue après 60-65 ans. Grâce aux progrès thérapeutiques, de nombreuses guérisons sont aujourd'hui possibles. LOXO-305 est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase (BTK) de Bruton, non covalent, sélectif et expérimental. La BTK joue un rôle clé dans la voie de signalisation du récepteur d'antigène des cellules B, qui est nécessaire au développement, à l'activation et à la survie des globules blancs normaux connus sous le nom de cellules B et des cellules B malignes. La BTK est une cible moléculaire validée que l'on retrouve dans de nombreuses leucémies et lymphomes à cellules B, notamment la leucémie lymphocytaire chronique, la macroglobulinémie de Waldenstrom, le lymphome à cellules du manteau et le lymphome de la zone marginale. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du LOXO-305 chez des patients ayant une leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes ou de lymphome non hodgkinien précédemment traité. Les patients recevront du LOXO-305 par voie orale.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4086
• EudraCT/ID-RCB : 2018-003340-24
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03740529

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase ½ portant sur LOXO-305 administré par voie orale chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes ou de lymphome non hodgkinien précédemment traités.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2 multicentrique. Les patients reçoivent du LOXO-305 par voie orale.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 : déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour une étude plus approfondie. Phase 2 : évaluer l’activité antitumorale préliminaire de LOXO-305.

Objectifs secondaires :

• Déterminer le profil de sécurité d’emploi et la tolérance de LOXO-305.
• Caractériser les propriétés pharmacocinétiques (PK) de LOXO-305.
• Phase 1 : :Evaluer l’activité anti tumorale préliminaire de LOXO-305 d’après le taux de réponse globale (TRG).
• Phase 2 : Evaluer l’activité antitumorale préliminaire de LOXO-305 selon le TRG, la MRG, la DR, la SSP et la SP.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Disponibilité confirmée d’un échantillon tumoral obtenu après le dernier traitement.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS ou ≤ 5 x LNS si métastases hépatiques documentées ; bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS ou ≤ 3 x LNS si métastases hépatiques documentées et/ou maladie de Gilbert.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (Cockcroft et Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant et jusqu’à 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.
• PHASE 1 :
• Lymphome non hodgkinien à lymphocytes B confirmé histologiquement.
• Echec ou intolérance à au moins 2 schémas de traitement recommandé ou à 1 schéma de traitement par inhibiteur de la BTK.
• Fonction hématologique : NAN ≥ 0,75 x 10^9/L (sauf si atteinte de la moelle osseuse documentée et considérée comme altérant l’hématopoïèse) ; plaquettes ≥ 50 x 10^9/L (sauf si atteinte de la moelle osseuse documentée et considérée comme altérant l’hématopoïèse) ; hémoglobine ≥ 8 mg/dL (sauf si atteinte de la moelle osseuse documentée et considérée comme altérant l’hématopoïèse) sans soutien transfusionnel ou administration de facteurs de croissance.

Critères de non inclusion :

• Maladie du greffon contre l’hôte active.
• Cytopénies dues à un rétablissement incomplet du numérations sanguines après la greffe.
• Cytopénie auto-immune active non contrôlée quand l’introduction d’un nouveau traitement ou l’intensification d’un traitement concomitant dans les 4 semaines précédant l’inscription à l’étude est nécessaire pour maintenir une numération sanguine adéquate.
• Infection bactérienne, virale, fongique ou parasitaire systémique non contrôlée ou d’autres processus de maladie cliniquement significatifs qui, de l’avis de l’investigateur et du promoteur, ne rendent pas la participation du patient à l’essai souhaitable.
• Syndrome de malabsorption active cliniquement significative ou autre affection susceptible d’affecter l’absorption gastro-intestinale du médicament à l’étude.
• Atteinte connue du SNC par un lymphome systémique (si patient ayant eu un traitement antérieur pour ceci et est stable, ne présentant plus de signe de la maladie peut être éligible).
• Deuxième tumeur maligne active, sauf en cas de rémission et espérance de vie > 2 ans.
• Maladie cardiaque, cardiovasculaire cliniquement significative non contrôlée ou antécédents d’infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude ou allongement de l’intervalle QTc > 470 ms sur au moins 2 ECG consécutifs sur 3 et QTcF moyen > 470 ms sur l’ensemble des 3 ECG (Fridericia).
• Agent expérimental ou traitement anticancéreux dans les 5 demi-vies précédant le traitement à l’étude (sauf anticorps monoclonal qui doit être arrêté dans les 4 semaines avant le traitement à l’étude).
• Radiothérapie avec champ de radiation limité dans un cadre palliatif dans les 7 jours précédant le traitement à l’étude (sauf pour les patients recevant une radiothérapie de plus de 30% de la moelle osseuse ou recevant une radiothérapie du cerveau entier, qui doit être terminée au moins 4 semaines avant le traitement à l’étude).
• Nécessité d’une anticoagulation thérapeutique par warfarine.
• Nécessité d’un traitement anti-cytokine pour la toxicité du traitement CAR-T ; symptômes résiduels de neurotoxicité de grade > grade 1 d’un traitement CAR-T.
• Traitement immunosuppresseur en cours.
• Traitement actuel par certains inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 et/ou d’inhibiteurs puissants de P-gp.
• Traitement par inhibiteurs de la pompe protons dans les 7 jours précédant l’instauration du traitement à l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement à l’étude.
• Antécédents de greffe de cellules souches allogénique ou autologue ou de traitement par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) modifiés dans les 60 derniers jours (180 jours avant le déclencheur PK).
• Toute toxicité non résolue d’un traitement antérieur, de grade supérieure au grade 2 au début du traitement de l’étude, sauf alopécie.
• Hypersensibilité connue à tout composant ou excipient de LOXO-305.
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Sérologie VIH positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Phase 1 ; Réfractaire au soutien transfusionnel.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Effets indésirables et taux de réponse.