Etude LOXO-FG3-22001 : Étude de phase 1a/b, multicentrique visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du LOXO-435 (LY3866288) chez des patients ayant des tumeurs malignes solides avancées présentant des altérations du gène FGFR3.

Résumé

L'objectif principal de cette étude est d'en savoir plus sur la sécurité, les effets secondaires et l'efficacité du LOXO-435. Le LOXO-435 peut être utilisé pour traiter le cancer des cellules qui tapissent le système urinaire et d'autres cancers à tumeurs solides présentant une modification d'un gène particulier (connu sous le nom de gène FGFR3). La participation pourrait durer jusqu'à 30 mois (2,5 ans) et peut-être plus longtemps si la maladie ne s'aggrave pas.<p><br></p>L'étude sera menée en 2 phases : escalade de dose et optimisation de dose (1a) et extension de dose (1b). <p><br></p>La phase 1a comprendra jusqu'à 2 cohortes pour évaluer l'innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de LOXO-435 afin de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) (ou dose optimale). La phase 1b comprendra 4 cohortes d'extension de dose de participants présentant des altérations activatrices prédéfinies du FGFR3 afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de LOXO-435 à la RP2D. La cohorte B recrutera des patients atteints de CU métastatique et comprendra trois cohortes pour évaluer LOXO-435 en monothérapie (B1, B2) et en association avec le pembrolizumab (B3). La cohorte C recrutera des patients atteints de tumeurs solides avancées non UC et comprendra une cohorte pour évaluer LOXO-435 en monothérapie (C1).<p><br></p>-&nbsp;Cohorte A1 - Phase 1a : Augmentation de la dose de monothérapie : LOXO-435 sera administré par voie PO à des participants atteints de tumeurs solides avancées altérées par FGFR3.<p><br></p>-&nbsp;Cohorte&nbsp;A2 - Phase 1a : Optimisation de la dose de monothérapie : LOXO-435 sera administré par voie PO à des participants atteints d'un carcinome urothélial avancé altéré par le gène FGFR3.&nbsp;<p><br></p>- Cohorte B1 - Phase 1b : Extension de la dose de monothérapie : LOXO-435 sera administré par voie PO à des participants atteints d'un carcinome urothélial avancé altéré par FGFR3 qui ont été précédemment traités avec un inhibiteur de FGFR.<p><br></p>- Cohorte B2 - Phase 1b : Extension de la dose de monothérapie : LOXO-435 sera administré par voie PO à des participants atteints d'un carcinome urothélial avancé altéré par FGFR3 qui n'ont pas reçu d'inhibiteur de FGFR au préalable.<p><br></p>- Cohorte B3 - Phase 1b : LOXO-435 Plus Pembrolizumab : LOXO-435 sera administré par voie PO en association avec du pembrolizumab administré par voie IV à des participants atteints d'un carcinome urothélial avancé altéré par FGFR3 qui n'ont pas reçu d'inhibiteur de FGFR au préalable.<p><br></p>- Cohorte C1 - Phase 1b : Extension de la dose de monothérapie : LOXO-435 sera administré par voie PO à des participants atteints de tumeurs solides avancées n'ayant pas reçu d'inhibiteur FGFR au préalable.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005409
• EudraCT/ID-RCB : 2022-502755-59-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05614739

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An Open-Label, Multicenter Study of LOXO-435 (LY3866288) In Advanced Solid Tumor Malignancies With FGFR3 Alterations.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude ouverte, multicentrique, de phase 1a/b menée auprès de participants atteints de tumeurs solides avancées altérées par le FGFR3, notamment de cancer urothélial métastatique (CU). <p><br></p>L'étude est menée en 2 phases : escalade de dose et optimisation de dose (1a) et extension de dose (1b). <p><br></p>La phase 1a comprend jusqu'à 2 cohortes pour évaluer l'innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de LOXO-435 afin de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) (ou dose optimale). La phase 1b comprend 4 cohortes d'extension de dose de participants présentant des altérations activatrices prédéfinies du FGFR3 afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de LOXO-435 à la RP2D. La cohorte B recrute des patients atteints de CU métastatique et comprend trois cohortes pour évaluer LOXO-435 en monothérapie (B1, B2) et en association avec le pembrolizumab (B3). La cohorte C recrute des patients atteints de tumeurs solides avancées non UC et comprend une cohorte pour évaluer LOXO-435 en monothérapie (C1).<p><br></p>-&nbsp;Cohorte A1 - Phase 1a : Augmentation de la dose de monothérapie : LOXO-435 est administré par voie PO à des participants atteints de tumeurs solides avancées altérées par FGFR3.<p><br></p>-&nbsp;Cohorte&nbsp;A2 - Phase 1a : Optimisation de la dose de monothérapie : LOXO-435 est administré par voie PO à des participants atteints d'un carcinome urothélial avancé altéré par le gène FGFR3.&nbsp;<p><br></p>- Cohorte B1 - Phase 1b : Extension de la dose de monothérapie : LOXO-435 est administré par voie PO à des participants atteints d'un carcinome urothélial avancé altéré par FGFR3 qui ont été précédemment traités avec un inhibiteur de FGFR.<p><br></p>- Cohorte B2 - Phase 1b : Extension de la dose de monothérapie : LOXO-435 est administré par voie PO à des participants atteints d'un carcinome urothélial avancé altéré par FGFR3 qui n'ont pas reçu d'inhibiteur de FGFR au préalable.<p><br></p>- Cohorte B3 - Phase 1b : LOXO-435 Plus Pembrolizumab : LOXO-435 est administré par voie PO en association avec du pembrolizumab administré par voie IV à des participants atteints d'un carcinome urothélial avancé altéré par FGFR3 qui n'ont pas reçu d'inhibiteur de FGFR au préalable.<p><br></p>- Cohorte C1 - Phase 1b : Extension de la dose de monothérapie : LOXO-435 est administré par voie PO à des participants atteints de tumeurs solides avancées n'ayant pas reçu d'inhibiteur FGFR au préalable.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité et l'efficacité de LOXO-435.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la pharmacocinétique de LOXO-435 : aire sous la courbe de concentration en fonction du temps et concentration plasmatique minimale.
• Evaluer l'activité antitumorale préliminaire de LOXO-435 : Durée de la réponse, temps de réponse, survie sans progression, survie globale et taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer le changement par rapport à la valeur initiale des symptômes liés à la vessie et à la ligne de base de la fonction physique.

Critères d’inclusion :

• Cancer à tumeur solide avec une altération de la voie FGFR3 lors d'un test moléculaire dans une tumeur ou un échantillon sanguin qui est considéré comme exploitable.
• - Cohorte A1 (Escalade de dose) : Présence d'une altération du FGFR3 ou de ses ligands.
• - Cohorte A2 (Optimisation de la dose) : Diagnostic histologique du cancer urothélial (CU) localement avancé ou métastatique avec une altération qualifiante du FGFR3.
• - Cohortes B1, B2 et B3 (extension de dose) : Diagnostic histologique du cancer urothélial localement avancé ou métastatique avec une altération activatrice prédéfinie du gène FGFR3.
• - Cohorte C (extension de dose) : Doit avoir un diagnostic histologique d'une tumeur maligne solide non urothéliale qui est localement avancée ou métastatique avec une altération activatrice prédéfinie du FGFR3.
• Cohorte A1 : Maladie mesurable ou non mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Cohortes A2, B1, B2, B3 et C1 : maladie mesurable requise selon les critères RECIST v1.1.
• Disposer d'un échantillon adéquat de tissu tumoral archivé ou subir une biopsie de dépistage si la réglementation spécifique à chaque pays le permet.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Cohorte A1/C1 : Patient ayant reçu tous les traitements standards pour lesquels l'investigateur traitant l'a jugé comme étant un candidat approprié ; OU le patient refuse le traitement standard le plus approprié restant ; OU il n'existe aucun traitement standard disponible pour la maladie.
• Cohorte A2/B1/B2/B3 : Patients ayant reçu au moins un traitement antérieur dans un contexte avancé ou métastatique.
• Cohorte A1/A2 : Un traitement préalable par inhibiteur du FGFR est autorisé, mais pas obligatoire.
• Cohorte B1 : Un traitement préalable par inhibiteur du FGFR est obligatoire.
• Cohorte B2, B3, C1 : Patients naïfs aux inhibiteurs du FGFR.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Affection maligne primaire du système nerveux central.
• Antécédents connus ou suspectés de métastases non contrôlées du SNC.
• Preuves actuelles de kératopathie cornéenne ou de trouble rétinien.
• Antécédents et/ou des preuves actuelles de calcification tissulaire étendue.
• Toute toxicité grave non résolue résultant d’un traitement antérieur.
• Maladie cardiovasculaire importante.
• Allongement de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF).
• Infection systémique active non contrôlée ou autres problèmes médicaux cliniquement significatifs.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1a : Dose recommandée pour la phase 2 (RP2D)/dose optimale de LOXO-435, nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose. Phase 1b : Taux de réponse global.