Étude LOXO-IDH-20001 : étude de phase 1 évaluant la dose à administrer pour la suite et l’activité de LY3410738 chez des patients ayant des hémopathies malignes avancées présentant des mutations IDH1 ou IDH2.

Résumé

Une hémopathie maligne est un cancer des tissus hématopoïétiques caractérisé par un trouble de la multiplication et du développement de cellules du sang. Les différentes hémopathies malignes étudiées sont la leucémie myéloïde aiguë, le syndrome myélodysplasique, la leucémie myélomonocytaire chronique et les tumeurs myéloprolifératives.Les hémopathies malignes peuvent être traitées par chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée, greffe de cellules souches.La mutation de IDH dans les cellules entraîne une modification génétique qui est reconnue par le LY3410738 qui la prend pour cible. Il empêche ainsi le développement des cellules cancéreuses présentant une mutation IDH.L’objectif de cette étude est, pour la première étape, de déterminer la dose de LY3410738 à utiliser puis, pour la seconde étape, d’évaluer son activité chez des patients ayant des hémopathies malignes avancées présentant des mutations IDH1 ou IDH2 à la dose choisie lors de l’étape 1.Lors de l’étape 1, la dose de LY3410738 sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à utiliser lors de la 2e étape.  Lors de l’étape 2 les patients recevront du LY3410738 à la dose la mieux adaptée déterminée lors de l’étape 1.Le traitement sera répété en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement.Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 30 mois.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4424
• EudraCT/ID-RCB : 2020-002830-33
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04603001

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 1 study of oral LY3410738 in patients with advanced hematologic malignancies with IDH1 or IDH2 mutations.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, multicentrique.L’étude comprend 2 étapes :1- Étape 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 2 bras en fonction de s’ils ont besoin d’un inhibiteur de CYP3A4 et reçoivent du LY3410738 PO selon un schéma d’escalade de dose.2- Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du LY3410738 PO à la dose recommandée établie lors de l’étape 1.Le traitement est répété en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement.  Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 30 mois.

Objectif(s) principal(aux) : Escalade de dose : déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2. Expansion de cohortes : évaluer l’activité de LY3410738.

Objectifs secondaires :

• Déterminer le profil d'innocuité et la tolérance du LY3410738, y compris les toxicités aiguës et chroniques, en recueillant et en évaluant les événements indésirables et les nouveaux effets indésirables liés au traitement.
• Evaluer les propriétés pharmacocinétiques du LY3410738 en recueillant et en évaluant le sérum aux points de temps spécifiés par le protocole.
• Evaluer les propriétés pharmacodynamiques du LY3410738, telles qu'exprimées par la variation des taux d'oncométabolite 2-hydroxyglutarate dans le plasma.
• Evaluer l'activité du LY3410738 telle que mesurée par le taux de réponse globale lors de l’escalade de dose.
• Evaluer l'activité du LY3410738, mesurée par la meilleure réponse globale, par le taux de réponse complète et la récupération hématologique partielle, par la durée de la réponse et par l'amélioration hématologique chez les patients ayant un syndrome myélodysplasique lors de l’expansion de cohortes.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Hémopathie maligne avancée avec mutation qualifiante IDH1 R132, IDH2 R140 ou IDH2 R172.
• Présence d'au moins 5 % de blastes dans la moelle osseuse.
• Patient ayant reçu un traitement antérieur.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonctions organiques adéquates.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Infection bactérienne, virale, fongique ou parasitaire systémique active et non contrôlée, ou fièvre inexpliquée > 38,5 ºC pendant la sélection ou le premier jour de traitement.
• Atteinte active du système nerveux central.
• Syndrome de malabsorption actif cliniquement significatif ou autre condition susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale du médicament à l'étude.
• Autre tumeur maligne concomitante nécessitant un traitement actif.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
• Traitement par un agent expérimental ou traitement anticancéreux dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies, selon la période la plus courte ; ou anticorps monoclonal expérimental dans les 4 semaines précédant le début prévu du traitement par LY3410738.
• Traitement actuel par certains inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et/ou inhibiteur puissant de la p-gp, à l'exception des patients traités par des inhibiteurs antifongiques du CYP3A4 autorisés.
• Traitement par un inhibiteur de la pompe à protons dans les 7 jours précédant le début du traitement par LY3410738.
• Antécédents de transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou de thérapie CAR-T (chimeric antigen receptor – T) dans les 60 jours précédant la première dose de LY3410738.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début prévu du traitement par LY3410738.
• Toxicité d'un traitement antérieur non revenue à un grade ≤ 2 (CTCAE) au moment de commencer le traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du LY3410738 ou de sa formulation.
• Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente grave (par exemple, abus d'alcool ou de drogues), démence ou altération de l'état mental ou tout problème qui pourrait nuire à la capacité du patient de comprendre le consentement éclairé ou qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait contre-indiquer la participation du patient à l'étude ou fausser les résultats de l'étude.
• Incapacité à se conformer au traitement ambulatoire, au suivi de laboratoire et aux visites cliniques requises pendant la durée de l'étude.
• Incapacité à avaler un traitement en gélules.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Escalade de dose : dose maximale tolérée, dose recommandée pour la phase 2. Expansion de cohortes : taux de réponse globale.