Etude LURBIMUNE: étude de ^phase 2, randomisée, évaluant la lurbinectédine associée au durvalumab, chez des patients prétraités ayant un cancer du poumon à petites cellules de stade étendu.

Résumé

Le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) est un type de cancer du poumon caractérisé par la taille réduite des cellules tumorales. Il représente environ 10 à 15 % de tous les cas de cancer du poumon. Le SCLC se distingue du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) en raison de ses caractéristiques cliniques, de son comportement agressif et de sa réponse spécifique aux traitements. Le traitement du SCLC peut inclure la chimiothérapie, la radiothérapie et parfois la chirurgie, bien que la chirurgie soit généralement réservée aux cas précoces où la tumeur est localisée et peut être complètement retirée. Depuis quelques années s’est développée l’immunothérapie. Dans le contexte du traitement contre le cancer, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, tels que les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1, sont utilisés pour stimuler la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Ces médicaments sont conçus pour bloquer l'interaction entre PD-1 et PD-L1, des protéines présentes dans le système immunitaire qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de la réponse immunitaire. En bloquant la voie PD-1/PD-L1, on libère le frein immunitaire qui empêche les cellules immunitaires de reconnaître et d'attaquer les cellules cancéreuses. Le durvalumab est ainsi un inhibiteur de PD-L1. Le lurbinectedin est un médicament anticancéreux qui appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de l'ADN. Il est développé pour le traitement de certains types de cancer, en particulier le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et le cancer de l'ovaire. Le but de cette étude est d’évaluer l’efficacité du lurbinectédine associé au durvalumab chez des patients prétraités ayant un cancer du poumon à petites cellules de stade étendu. Les patients seront répartis de façon aléatoire en deux groupes. Les patients du 1er groupe recevront le durvalumab administré par perfusion intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines et le lurbinectedin administré par perfusion intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines. Un cycle de traitement consiste en 3 semaines (21 jours). Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour la poursuite du traitement, etc.). Les patients du 2ème groupe recevront le carboplatine administré par perfusion intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines et l'étoposide administré par perfusion intraveineuse les jours 1 à 3 toutes les 3 semaines, à une dose fixe. Le traitement sera administré sur la base d'un cycle de 21 jours jusqu'à un maximum de 6 cycles. Le traitement peut être interrompu prématurément en cas de progression de la maladie ou d'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour la poursuite du traitement, etc.).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005174
• EudraCT/ID-RCB : 2022-001114-19
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05572476

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Lurbinectedin combined with durvalumab in pre-treated patients with extensive stage small-cell lung cancer.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, prospective, en ouvert, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en deux bras. - Bras A - Bras expérimental : les patients reçoivent le durvalumab administré par perfusion intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines et le lurbinectedin administré par perfusion intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines. Un cycle de traitement consiste en 3 semaines (21 jours). Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour la poursuite du traitement, etc.). - Bras B - Bras de contrôle : Les patients reçoivent le carboplatine administré par perfusion intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines, à une AUC6 et l'étoposide administré par perfusion intraveineuse les jours 1 à 3 toutes les 3 semaines, à une dose fixe. Le traitement sera administré sur la base d'un cycle de 21 jours jusqu'à un maximum de 6 cycles. Le traitement peut être interrompu prématurément en cas de progression de la maladie ou d'arrêt de l'étude (retrait du consentement, maladie intercurrente, événement indésirable inacceptable ou tout autre changement inacceptable pour la poursuite du traitement, etc.).

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer le taux sans progression à 6 mois (taux de patients avec des réponses complètes ou partielles ou une maladie stable à la semaine 24, selon les critères RECIST v1.1) après examen radiologique centralisé en aveugle.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la réponse objective à 6 mois, la meilleure réponse globale, la survie sans progression (SSP) à 1 et 2 ans (selon les critères RECIST v1.1) ET la survie globale (SG) à 1 et 2 ans.
• Évaluer le profil de toxicité de la lurbinectédine en association avec le durvalumab.
• Évaluer l'activité antitumorale et le profil de toxicité de l'association Carboplatine + Étoposide (Bras B) (mêmes critères que pour l'analyse de l'association lurbinectédine + durvalumab [Bras A]).
• Identifier les biomarqueurs tissulaires et périphériques associés à l'efficacité de la lurbinectédine avec le durvalumab dans le CPPC. Notez que les échantillons de tumeurs et de selles seront facultatifs et effectués uniquement pour les patients consentants.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé d'un cancer du poumon à petites cellules (SCLC) à un stade avancé qui a échoué à une précédente cure à base de platine.
• SCLC récurrent et sensible au platine : défini comme les patients ayant une récurrence du SCLC d'au moins 90 jours après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine. La définition de la maladie sensible au platine est un patient présentant une durée de progression sans maladie d'au moins 90 jours après la fin de la première ligne de chimiothérapie à base de platine.
• Les patients doivent avoir reçu en première ligne une combinaison avec platine + étoposide + inhibiteur de PD-L1.
• Maladie métastatique ou localement avancée non résécable, ne pouvant pas bénéficier d'une thérapie curative.
• Score de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable (une lésion dans un champ précédemment irradié peut être considérée comme mesurable si elle progresse lors de l'inclusion selon RECIST v1.1), définie selon RECIST v1.1 avec au moins une lésion mesurable dans au moins une dimension (le plus grand diamètre doit être enregistré) d'au moins 10 mm avec une tomodensitométrie en spirale.
• Progression documentée de la maladie selon RECIST v1.1 avant l'entrée dans l'étude.
• Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique pour une maladie néoplasique et/ou radiothérapie.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, albumine ≥ 30 g/L.
• Clairance de la créatinine calculée (CrCl) > 60 ml/min (selon la formule de Cockroft Gault), Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
• Fonction thyroïdienne dans les plages normales du laboratoire (TSH, T3 libre, T4 libre).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament de l'essai. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement et pendant trois mois après l'arrêt du traitement pour les patients traités dans le bras expérimental, et pendant sept mois après l'arrêt du traitement pour les patients traités dans le bras standard. Les méthodes de contraception acceptables sont décrites dans la section 7.5.1 du protocole.
• Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, d'un carcinome endométrial concomitant de stade IA de grade 1, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou d'un carcinome in situ des cellules transitionnelles de la vessie.
• Récupération jusqu'au grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) issu d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2), selon les Critères communs de terminologie des événements indésirables de l'Institut national du cancer (NCI-CTCAE, version 5).
• Poids corporel > 30 kg.
• Patients affiliés à la sécurité sociale conformément à la législation française.
• Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur avec le lurbinectedin.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs, y compris toute utilisation de glucocorticoïdes par voie orale, dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticostéroïdes topiques, intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques (<10 mg/jour), des stéroïdes en prévention des réactions d'hypersensibilité (par exemple, préparation pour scanner, administration de lurbinectedin).
• Maladie inflammatoire intestinale active ou documentée antérieurement (par exemple, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).
• Présence d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, thyroxine, insuline, ou une thérapie de remplacement corticostéroïdien physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Présence de signes de pneumonie non infectieuse active.
• Infection active ou en cours nécessitant un traitement systémique.
• Infection bactérienne ou fongique actuelle (> grade 2 NCI-CTCAE), VIH1, VIH2, hépatite A, hépatite B ou hépatite C actuellement active (Pour l'hépatite B, cela inclut des tests positifs connus pour les antigènes de surface de l'hépatite B (HBsAg) et la réaction en chaîne de la polymérase quantitative de l'hépatite B. Pour l'hépatite C, cela inclut des tests positifs connus pour les anticorps de l'hépatite C et la réaction en chaîne de la polymérase quantitative de l'hépatite C).
• Malignité symptomatique non traitée, nécessitant des stéroïdes, ou en progression, du système nerveux central (CNS) est exclue.
• Hommes ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception efficace comme décrit précédemment ; femmes enceintes ou allaitantes.
• Enrôlement antérieur dans la présente étude.
• Patient incapable de suivre et de respecter les procédures de l'étude en raison de raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'essai.
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un de ses composants.
• Traitement concomitant par phénytoïne et/ou fosphénytoïne.
• Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant l'anamnèse clinique, l'examen physique, les résultats radiographiques et les tests de la tuberculose selon les pratiques locales).
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 pris dans les 21 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique non contrôlée, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, infarctus du myocarde, maladie valvulaire cardiaque cliniquement significative.
• Besoin intermittent ou continu d'oxygène. Patients présentant un diagnostic confirmé ou suspecté de maladie pulmonaire interstitielle diffuse ou de fibrose pulmonaire.
• Présence de tout drainage externe.
• Myopathie connue.
• Administration concomitante de toute autre thérapie antinéoplasique, d'autres agents expérimentaux, de thérapies immunosuppressives (à l'exception des corticostéroïdes), d'Aprepitant ou de tout autre antagoniste NK-1.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab. Note : Une chirurgie locale de lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
• Antécédents de transplantation d'organe allogénique.
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms pour les femmes et > 450 ms pour les hommes.
• Patient présentant une hypoplasie médullaire sévère et/ou des tumeurs hémorragiques.
• Personne sous protection judiciaire ou privée de liberté.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le taux sans progression à 6 mois (taux de patients avec des réponses complètes ou partielles ou une maladie stable à la semaine 24, selon les critères RECIST v1.1) après examen radiologique centralisé en aveugle.