Étude LYNK-003 : étude de phase 3, randomisée comparant l’efficacité et la tolérance de l’olaparib seul ou associé au bevacizumab par rapport au bevacizumab associé au 5-Fluorouracile (5-FU), chez des patients ayant un cancer colorectal non résécable ou métastatique qui n’a pas progressé suite à une première ligne de FOLFOX (comprenant de l’acide folinique, du 5-FU, et de l’oxaliplatine) et du bevacizumab.  

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer colorectal non résécable ou métastatique.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Merck Sharp & Dohme (MSD)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 14/08/2020
Ouverture effective le : 19/08/2020
Fin d'inclusion prévue le : 22/01/2027
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 525
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 7
Tous pays: 125

Résumé

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps.Le traitement du cancer colorectal métastatique se fait souvent par une thérapie ciblée seule ou associée à une chimiothérapie.L’olaparib est un inhibiteur de PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase), on parle de thérapie ciblée. La PARP est une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN. Son inhibition par l’olaparib permet de bloquer la réparation de l’ADN des cellules cancéreuses qui vont donc être détruites. Le bevacizumab est un médicament anticancéreux anti-angiogénique, ce qui veut dire qu’il limite l’apport sanguin aux cellules cancéreuses en se liant au facteur de croissance VEGF.Le 5-fluorouracile est un médicament utilisé dans le traitement de certains cancers. Il appartient à la classe des médicaments antimétabolites, sous-classe des analogues de la pyrimidine. Il bloque la multiplication des cellules cancéreuses en inhibant la synthèse de leurs acides nucléiques. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’olaparib seul ou associé au bevacizumab à celles du bevacizumab associé au 5-Fluorouracile chez des patients ayant un cancer colorectal non résécable ou métastatique.Les patients seront répartis de façon aléatoire en 3 groupes. Les patients du 1er groupe recevront de l’olaparib 2 fois par jour et du bevacizumab 1 fois toutes les 2 semaines.Les patients du 2ème groupe recevront de l’olaparib 2 fois par jour. Les patients du 3ème groupe recevront du bevacizumab et du 5-fluorouracile 1 fois toutes les 2 semaines.Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement.Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 6 ans. 

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4311
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-000698-22
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04456699

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 3 randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of olaparib alone or in combination with bevacizumab compared to bevacizumab with 5-FU in participants with unresectable or metastatic colorectal cancer who have not progressed following first-line induction of FOLFOX with bevacizumab (LYNK-003).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.Les patients sont randomisés en 3 bras : - Bras A : les patients reçoivent de l’olaparib PO 2 fois par jour et du bevacizumab IV 1 fois toutes les 2 semaines.- Bras B : les patients reçoivent de l’olaparib PO 2 fois par jour. - Bras C : les patients reçoivent du bevacizumab IV et du 5-FU IV 1 fois toutes les 2 semaines.Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 6 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’olaparib seul ou associé au bevacizumab à celles du bevacizumab associé au 5-Fluorouracile.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la survie globale.
  • Évaluer le taux de réponse objectif selon les critères RECIST v1.1.
  • Évaluer la durée de la réponse selon les critères RECIST v1.1.
  • Évaluer le nombre de patients présentant un ou plusieurs événements indésirables et le nombre de patients ayant abandonné l'étude en raison d'un événement indésirable.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome colorectal (CCR) métastatique ou non résécable de stade IV confirmé histologiquement.
  • Sans progression (c'est-à-dire a obtenu une maladie stable, une réponse partielle ou une réponse complète) après un traitement d'induction de première ligne d'au moins 6 cures de FOLFOX avec bevacizumab. Le "traitement de première intention" est défini comme le premier régime de chimiothérapie systémique administré pour le diagnostic d'un CCR non résécable ou métastatique. Les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure pour le CCR, à condition qu'elle ait été effectuée au moins 6 mois avant le début du traitement d'induction de première ligne FOLFOX + bevacizumab.
  • Antécédent de toxicité inacceptable à l'oxaliplatine qui, de l'avis du médecin traitant, nécessite/exige l'arrêt de l'oxaliplatine. Les patients doivent être randomisés dans un délai minimum de 2 semaines et maximum de 6 semaines après leur dernière dose de FOLFOX + bevacizumab (la dernière dose est le jour de la dernière perfusion).
  • Au moins 1 série d'images radiographiques prises pendant la période d'induction FOLFOX + bevacizumab et au moins 42 jours avant l'imagerie réalisée pendant la sélection. Les images doivent être de qualité diagnostique avant la randomisation.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS) dans les 10 jours précédant la randomisation.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à l'étude à condition qu'ils soient radiologiquement stables (c'est-à-dire sans signe de progression depuis au moins 28 jours sur la base d'une nouvelle imagerie qui doit être effectuée pendant la sélection de l'étude), cliniquement stables et ne nécessitant pas d'intervention stéroïdienne pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
  • Suspicion ou atteinte de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë.
  • Infection active nécessitant un traitement systémique.
  • Hémoptysie ou hématémèse dans les 28 jours précédant la randomisation.
  • Signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative (en l'absence de coagulation).
  • Saignement cliniquement significatif dans les 28 jours précédant la randomisation.
  • Risque médical faible en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active et non contrôlée. Exemples : arythmie ventriculaire non contrôlée, infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), trouble épileptique majeur non contrôlé, compression instable de la moelle épinière, syndrome de la veine cave supérieure, maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur une tomographie par ordinateur à haute résolution.
  • Présente une ou plusieurs conditions qui, de l'avis du médecin traitant, rendent le participant inéligible au traitement par le bevacizumab. Ces conditions peuvent inclure : hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 100 mm Hg) ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ; antécédents de syndrome néphrotique ou de protéinurie modérée ; antécédents de perforation gastro-intestinale ; antécédents de formation de fistule non gastro-intestinale ; antécédents de syndrome d'encéphalopathie réversible possible.
  • Traitement antérieur par anticancéreux systémique (autre que l'induction FOLFOX + bevacizumab), y compris des agents expérimentaux, dans les 28 jours précédant la randomisation. Les patients ayant eu des effets indésirables dus à un traitement antérieur doivent avoir récupéré et être revenu au niveau de base ou à un grade ≤1. Les patients présentant une alopécie persistante ou une neuropathie de grade ≤3 peuvent être éligibles.
  • Traitement antérieur par olaparib ou par tout autre inhibiteur de la polyadénosine 5'-diphosphoribose polymérase (PARP).
  • Traitement par des inhibiteurs forts (par exemple : itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase renforcés par le ritonavir ou l'orcobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, télaprévir) ou modérés (par exemple : ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) qui ne peuvent être interrompus pendant la durée de l'étude. Une période de « wash-out » de 2 semaines est requise avant la randomisation.
  • Traitement par des inducteurs forts (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple, bosentan, efavirenz, modafinil) du CYP3A4 qui ne peuvent être interrompus pendant la durée de l'étude. La période de « wash-out » requise avant la randomisation est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
  • Traitement par un agent expérimental pendant le traitement d'induction FOLFOX + bevacizumab.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant la randomisation ou n'a pas récupéré de manière adéquate des toxicités et/ou des complications d'une intervention chirurgicale majeure avant la randomisation.
  • Hypersensibilité aux composants et/ou excipients du bevacizumab, du 5-FU ou de l'olaparib.
  • Trouble psychiatrique ou abus de substances connu qui pourrait interférer avec la capacité du patient à coopérer avec les exigences de l'étude.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive, ou antécédent d’infection par VIH, VHB, VHC.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression selon les critères RECIST 1.1 évaluée par un comité indépendant en aveugle.

Carte des établissements