Etude M16BRC-SUBITO : étude de phase 3, visant à évaluer l'efficacité d'un traitement personnalisé, chez des patients ayant un cancer du sein de type BRCA1-like à haut risque.

Résumé

Le cancer du sein de type BRCA1-like à haut risque fait référence à un sous-type spécifique de cancer du sein qui présente des caractéristiques similaires à celles observées chez les patients porteurs de mutations dans le gène BRCA1, même en l'absence de mutation réelle de ce gène. Le gène BRCA1 est associé à un risque accru de développer certains types de cancer, y compris le cancer du sein et de l'ovaire. Les cancers du sein de type BRCA1-like à haut risque sont souvent caractérisés par certaines particularités biologiques, telles que des altérations génétiques, des schémas d'expression génique et des profils protéomiques spécifiques. Ces caractéristiques peuvent entraîner un comportement agressif de la tumeur et une susceptibilité accrue à la récidive. En outre, ce type de cancer du sein peut répondre différemment aux traitements standard, ce qui souligne l'importance d'adopter des approches thérapeutiques spécifiques pour cibler efficacement ce sous-type. En ce qui concerne le traitement, les patients atteints de cancer du sein de type BRCA1-like à haut risque peuvent bénéficier d'approches thérapeutiques personnalisées. Les traitements peuvent inclure une combinaison de chirurgie, de chimiothérapie, de thérapie ciblée et éventuellement d'immunothérapie, en fonction des caractéristiques spécifiques de la tumeur et de la réponse du patient au traitement. Le but de cette étude est d’évaluer l'efficacité d'un traitement personnalisé (SUBITO) chez des patients ayant un cancer du sein de type BRCA1-like à haut risque. Les patients seront répartis aléatoirement dans deux groupes. Au départ tous les patients recevront 3 cures de ddAC une fois toutes les 2 semaines et la Doxorubicine et le cyclophosphamide en intra veineuse à J1 toutes les 2 semaines. Dans le groupe contrôle, les patients recevront une 4ème cure de ddAC, suivie d'un traitement par carboplatine/paclitaxel (CP) comprenant le carboplatine à J1 et le paclitaxel à J1, J8 et J15 de cure de 3 semaines. Au total, 4 cures de CP seront administrées. L'Olaparib sera administré en monothérapie pendant un an, deux fois par jour, 3 à 6 semaines après la radiothérapie adjuvante ou, si la radiothérapie n'est pas indiquée, 3 à 6 semaines après la dernière cure de CP. Dans le groupe expérimental, les patients recevront 2 cures de chimiothérapie alkylante intensifiée une fois toutes les 3-4 semaines : - Greffe des cellules souches : Les patients recevront une 4ème cure ddAC pendant 8-10 jours selon les protocoles locaux. Ensuite, un prélèvement des globules blancs sera réalisé entre les jours 10-14 selon les protocoles locaux, pour être réinjecté par la suite en cas de baisse induite par la chimiothérapie intensifiée. - mCTC (mini cyclophosphamide, thiotépa, carboplatine à forte dose) chimiothérapie alkylante intensifiée (2x) : à J1 les patients recevront une administration de cyclophosphamide sous couvert de Mesna et de carboplatine et à J2 l’administration de thiotépa et carboplatine. Pour les deux bras après la chimiothérapie alkylante intensifiée ou AC-CP :  Les patients ne présentant pas de réponse complète recevront de la capécitabine, deux fois par jour, les jours 1 à 14 toutes les 3 semaines pendant huit cures. Les patients présentant des cellules tumorales isolées dans le sein et / ou l'aisselle ne recevront pas de capécitabine adjuvante, de même pour les patients atteints d'un carcinome canalaire in situ dans le sein. Les patients auront une radiothérapie, si indiquée. Un traitement hormonal sera ensuite administré pendant au moins 5 ans, commençant dans les 6 semaines suivant la fin du traitement (chimiothérapie et chirurgie) ou jusqu’à 6 semaines après la radiothérapie chez les patients présentant des récepteurs positifs à l’œstrogène et/ou à la progestérone.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 18 et 65 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005163
• EudraCT/ID-RCB : 2016-002493-13
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT02810743

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Amélioration du taux de guérison des patients atteints d'un cancer du sein de type BRCA1-like à haut risque grâce au traitement personnalisé (SUBITO) - essai international randomisé de phase 3.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, internationale, multicentrique, randomisée, ouverte. Les patients sont randomisés en 2 bras d’étude : Dans les 2 bras les patients reçoivent 3 cures de ddAC une fois toutes les 2 semaines et la doxorubicine en bolus IV et le cyclophosphamide en bolus IV à J1 toutes les 2 semaines. Le ddAC doit être administré avec un traitement prophylactique de pegfilgrastim SC donné 24-48 heures après la fin de l'administration de CHAQUE cycle de chimiothérapie. - Bras A (contrôle) : Les patients reçoivent une 4ème cure de ddAC (+ pegfilgrastim), suivie d'un traitement par carboplatine/paclitaxel (CP) comprenant le carboplatine (AUC 6) à J1 et le paclitaxel à J1, J8 et J15 de cure de 3 semaines. Au total, 4 cures de CP sont administrées. L'Olaparib est administré en monothérapie pendant un an deux fois par jour, 3 à 6 semaines après la radiothérapie adjuvante ou, si la radiothérapie n'est pas indiquée, 3 à 6 semaines après la dernière cure de CP. - Bras B (expérimental) : les patients reçoivent, 2 cures de chimiothérapie alkylante intensifiée une fois toutes les 3-4 semaines : * Greffe des cellules souches : Les patients reçoivent une 4ème cure ddAC avec G-CSF en SC pendant 8-10 jours selon les protocoles locaux. Cela est suivi par une leucaphérèse entre les jours 10-14 selon les protocoles locaux. * mCTC (mini cyclophosphamide, thiotépa, carboplatine à forte dose) chimiothérapie alkylante intensifiée (2x) : à J1 administration de cyclophosphamide sous couvert de Mesna et carboplatine et à J2 administration de thiotépa et carboplatine. Pour les deux bras après la chimiothérapie alkylante intensifiée ou AC-CP : les patients sans pCR reçoivent de la capécitabine, deux fois par jour, les jours 1 à 14 toutes les 3 semaines pendant huit cures. En cas de déficit en DPYD, une réduction de la dose est recommandée en fonction de la variante DPYD. Pour les patients inclus en France : en cas d’absence d’activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogenase (DPD), le patient doit être exclu. Les patients présentant des cellules tumorales isolées dans le sein et / ou l'aisselle ne recevront pas de capécitabine adjuvante, de même pour les patients atteints d'un carcinome canalaire in situ dans le sein. Les patients auront une radiothérapie, si indiquée. En cas d'absence de pCR, il est préférable d'administrer une radiothérapie adjuvante avant le début de la capécitabine. Les patients du bras A, sans pCR reçoivent de l'olaparib (les patients inclus en France ne reçoivent pas de l'olaparib) après avoir reçu la capécitabine. Un traitement hormonal est ensuite administré pendant au moins 5 ans, commençant dans les 6 semaines suivant la fin du traitement (chimiothérapie et chirurgie) ou jusqu’à 6 semaines après la radiothérapie chez les patients présentant des récepteurs positifs à l’oestrogène et/ou à la progestérone.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie globale.

Objectifs secondaires :

• Comparer la toxicité.
• Evaluer la survie sans récidive.
• Evaluer la pertinence des biomarqueurs présumés d’être responsables de la résistance au schéma de chimiothérapie mCTC (±capécitabine), tels que le gène XIST et l'expression de la protéine 53BP1.
• Étudier l’hétérogénéité potentielle de l’efficacité entre le traitement par mCTC et le schéma contrôle pour les facteurs suivants : présence ou non des mutations germinales du gène BRCA1, présence ou non de mutation dans le gène BRCA2, présence ou non de mutations combinées dans la lignée germinale BRCA1 ou BRCA2, stade IIIa/b versus stade IIIc, présence ou non de l'hyperméthylation du promoteur BRCA1, cT1-2 versus cT3-4, âge <45 ans versus âge ≥ 45 ans, grade histologique I+II versus III.
• Identifier de nouveaux biomarqueurs.
• Evaluer la qualité de vie.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans et ≤ 65 ans.
• Aptes à recevoir une greffe autologue de cellules souches.
• Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement.
• La tumeur doit être: HER2 négatif (score 0 ou 1 en immunohistochimie ou négatif en hybridation in situ [CISH ou FISH] en cas de score 2 ou 3 en immunohistochimie); récepteur hormonal négatif; ou dans le cas d'une tumeur de grade III histologique, un récepteur d'oestrogène <50% et un récepteur de progestérone <50% (sauf si porteur de mutation germinale de BRCA1 ou BRCA2).
• Cancer du sein de stade clinique ou pathologique III.
• Obtention d'un consentement éclairé pour le test HRD (sauf si le patient est porteur d’une mutation germinale de BRCA1 ou BRCA2).
• Obtention d’un consentement éclairé pour le "panel de questionnaires".
• Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFPE) provenant du cancer primitif doit être disponible pour des tests centralisés. S'il n'y a pas de confirmation écrite de la disponibilité d'un échantillon de tumeur archivé avant l'inclusion, le patient(e) n'est pas éligible pour l'étude.
• Critère pour la randomisation:
• Femmes et hommes présentant un adénocarcinome du sein de stade III (selon le manuel de classification de la AJCC, 7ème édition ; stade IIIA : T0-2N2 ou T3N1-2 ; stade IIIB : T4N0-2; stade IIIC : tout type de TN3) présentant des signes d’un cancer du sein avec des caractéristiques de déficit de recombinaison homologue (HRD).
• Patients traités en néoadjuvant.
• Aucune preuve de métastases à distance. Vérifié par : radiographie thoracique, une échographie du foie et une scintigraphie osseuse isotopique; dans le cas où un examen TEP-TDM a été effectué dans le cadre des examens d’évaluation du stade, une scintigraphie osseuse isotopique et une échographie du foie n'ont pas à être faite en plus; la combinaison d'un CT-scan thoraco-abdo-pelvien, ou d'un CT-scan thoraco-abdo avec une scintigraphie osseuse isotopique est également acceptée.
• ECOG entre 0 et 1.
• Dans les 28 jours précédant la randomisation, les patients doivent avoir une fonction des organes et de la moelle osseuse normale.
• les patients en âge de procréer, qui ont une vie sexuelle active, doivent accepter d'utiliser une double contraception adéquate avant de commencer l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant : 12 mois (pour les femmes) et 6 mois (pour les hommes) après la fin de la chimiothérapie..
• femme ménopausée ; ou un test de grossesse sérique ou d'urine négatif dans les 28 jours suivant la randomisation (et avant le traitement par olaparib au jour 1) est justifié en cas de préménopause.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50% mesurée avec le scanner MUGA ou l'échocardiographie.
• Aucune comorbidité pouvant gêner un traitement intensif, telle qu'une insuffisance cardiaque ou une altération significative de la fonction pulmonaire.
• En cas de chimiothérapie néoadjuvante: une chirurgie locorégionale adéquate et (le cas échéant) une radiothérapie, y compris la région de l'aisselle, a été planifiée.
• En cas de chimiothérapie néo-adjuvante, les recommandations nationales doivent être suivies. Toutes les procédures de « stadification » auraient dû être effectuées.
• Le patient est disposé et capable de respecter les exigences énoncées dans le protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens prévus, remplir le panel de questionnaires et être capable de dater et signer le consentement éclairé avant le début de toute procédure de dépistage ou procédure spécifique à l’étude.
• Pour être inclus(e) dans i) la recherche facultative sur les biomarqueurs, les patients doivent fournir un consentement éclairé pour la recherche de biomarqueurs.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Participation à la planification et/ou à la réalisation de l'étude (concerne le personnel d'AstraZeneca et/ou le personnel du site de l'étude), sauf si cela sert au mieux les intérêts du patient.
• Patients traités en adjuvant.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours du mois précédent.
• Radiothérapie antérieure.
• Chimiothérapie antérieure (sauf pour les cycles 1 à 3 du dd AC pour le cancer du sein actuel ou pour le cycle 1 d'une autre chimiothérapie de troisième génération).
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l’olaparib.
• Neuropathie préexistante, quelle qu'en soit la cause> Grade 1.
• Antécédents connus de réaction allergique au crémophor/paclitaxel/filgastrim.
• Femme enceinte ; ou femme allaitante et qui ne souhaite pas arrêter d’allaiter pour pouvoir participer à l’étude.
• En raison de la potentielle administration d’olaparib : utilisation chronique et concomitante d’inhibiteurs puissants connus du CYP3A ou d'inhibiteurs modérés de CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement par l'olaparib est de 2 semaines.
• En raison de la potentielle administration d’olaparib : Aucune utilisation chronique concomitante d’inducteurs puissants connus du CYP3A ou d'inducteurs modérés du CYP3A n’est autorisée pendant l’administration de l’Olaparib. La période de sevrage requise avant le début du traitement par l'Olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• L'utilisation de corticostéroïdes doit être commencée au moins 4 semaines avant la randomisation et la posologie devra être stable pendant le traitement à l'étude.
• ECG au repos avec un intervalle QTc> 470 ms sur au moins deux points temporels sur une période de 24 heures ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long. (Méthode de Friderichia).
• Transfusion de sang total au cours des 120 derniers jours précédant la randomisation (les transfusions de globules rouges et de plaquettes sont acceptables, voir également les critères d’inclusion hématologiques).
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des signes évocateurs de SMD/LAM.
• Autres tumeurs malignes concomitantes ou antérieures (solides ou hématologiques) à l'exception de : Carcinome in situ OU Tumeurs malignes traitées à des fins curatives (sans recourir à la radiothérapie ou à la chimiothérapie) et connues pour ne pas provoquer de métastases à distance (par exemple carcinome épidermoïde bien différencié) OU Autres tumeurs malignes autres que le cancer du sein traitées il y a> 5 ans ou plus à des fins curatives (sans recourir à la radiothérapie ou à la chimiothérapie) OU Antécédent de cancer du sein sans expression des récepteurs hormonaux et traité adéquatement avec une intention curative diagnostiquée il y a> 5 ans (sans recourir à la radiothérapie ou à la chimiothérapie) OU Antécédent de cancer du sein avec expression des récepteurs hormonaux et traitement adéquat avec une intention curative diagnostiquée il y a plus de 10 ans (sans recourir à la radiothérapie ou à la chimiothérapie) OU Deuxième cancer du sein (ou plus) simultané qui est aussi BRCA1-like, ou porteur d’une mutation BRCA.
• Les patients affaiblis en raison d'un trouble médical grave et non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active et non contrôlée.
• Obstruction des voies urinaires, cystite hémorragique préexistante.
• Les patients immunodéprimés.
• Patients atteints d’une maladie hépatique active connue ou tuberculose connue (latente).
• Les patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédents à l’étude. Les exemples de vaccins vivants incluent, mais ne sont pas limités à : la fièvre jaune, la rage, le bacillus Calmette-Guérin (BCG), les vaccins contre la tiphoïde et la grippe intranasale (par exemple FluMist®).
• Greffe de moelle osseuse allogénique précédente ou double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l’olaparib ou à l’un des excipients du produit.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : La survie globale.