Etude "MADMAS" : étude diagnostique évaluant la clairance des immunothérapies chez des patients ayant un cancer du poumon ou de la sphère ORL.

Résumé

L'immunothérapie anticancéreuse révolutionne le domaine de l'oncologie, avec les anticorps monoclonaux (mAbs) ciblant les cellules immunitaires ou les cellules cancéreuses. Ces anticorps ciblent en particulier la liaison PD-1 PD-L1 et sont utilisés pour restaurer la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Malgré un succès remarquable dans un sous-ensemble de patients, ces mAbs présentent une grande variabilité interindividuelle en terme d'efficacité et de toxicité. Ainsi, la réponse à ces traitements reste variable selon les patients et certains d’entre eux sont résistants. La proportion de malades « répondeurs » – c’est-à-dire chez qui le traitement par immunothérapie est efficace - varie en effet considérablement d’un cancer à l’autre. Le principal enjeu aujourd’hui est de parvenir à sélectionner les patients chez qui le traitement est susceptible d’être efficace. À ce jour, il n’existe pas de marqueur 100% fiable permettant de distinguer les « bons répondeurs » même si les tumeurs avec une forte charge mutationnelle, présentant un infiltrat immunitaire important et exprimant les cibles PD-L1, semblent mieux répondre à l’immunothérapie. Sachant qu’une proportion non négligeable de patients PD-L1 négatifs répond néanmoins au traitement et qu’inversement la positivité de PD-L1 n’est pas systématiquement associée à une réponse, il est possible que l’expression de PD-L1 soit nécessaire sans être suffisante pour avoir une valeur prédictive, si elle est considérée seule. D’autres facteurs liés à la tumeur et à son microenvironnement peuvent influencer l’expression de PD-L1, et participent à son hétérogénéité spatiale et temporelle. PD-L1 pourrait donc à l’avenir s’intégrer dans un score composite plus complexe, pouvant intégrer par exemple la clairance des immunothérapies, le niveau d’expression de PD-L1 dans les cellules tumorales circulantes et leur profil transcriptomique. La tumeur libère différents constituants biologiques dans la circulation générale sanguine dont l’analyse apporte des informations précieuses complémentaires à la biopsie classique. On parle alors de « biopsie liquide », c’est-à-dire un prélèvement sanguin dans lequel on peut isoler et purifier des cellules tumorales circulantes (CTC), mais également de l’ADN tumoral (ADNcir, pour circulant), qui fournissent des informations sur les altérations somatiques induites par les traitements anticancéreux. L’analyse des cellules tumorales circulantes (CTC) libérées par la tumeur est donc particulièrement intéressante, ces cellules contenant l’ensemble des informations génétiques et phénotypiques représentatives de la charge tumorale de l’organisme. A l’aide d’une méthode de microfluidique, nous procèderons à l’isolement et à la purification des CTCs dans plusieurs prélèvements sanguins réalisés pendant les premiers cycles de traitement par immunothérapie. Nous étudierons le profil d’expression protéique de PD-L1 ainsi que le profil transcriptomique de ces cellules. L’évolution du nombre de CTCs exprimant PD-L1 sera corrélée à la clairance de l’IT dans ces différents prélèvements sanguins. Afin de connaitre l’impact du type de cancer sur l’énumération des CTCs, deux populations de patients traités par immunothérapie seront étudiées : patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ou patients atteints de cancer de la sphère ORL. 

Population cible

• Type de cancer : diagnostique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004832

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : diagnostique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : sans
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Détermination de la clairance des immunothérapies et du phénotype des cellules tumorales circulantes dans les cancers du poumon et de la sphère ORL.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude diagnostique, non ranomisée et multicentrique. L'immunothérapie anticancéreuse révolutionne le domaine de l'oncologie, avec les anticorps monoclonaux (mAbs) ciblant les cellules immunitaires ou les cellules cancéreuses. Ces anticorps ciblent en particulier la liaison PD-1 PD-L1 et sont utilisés pour restaurer la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. À ce jour, il n’existe pas de marqueur 100% fiable permettant de distinguer les « bons répondeurs » même si les tumeurs avec une forte charge mutationnelle, présentant un infiltrat immunitaire important et exprimant les cibles PD-L1, semblent mieux répondre à l’immunothérapie. L’analyse des cellules tumorales circulantes (CTC) libérées par la tumeur est particulièrement intéressante, ces cellules contenant l’ensemble des informations génétiques et phénotypiques représentatives de la charge tumorale de l’organisme. A l’aide d’une méthode de microfluidique, nous procèderons à l’isolement et à la purification des CTCs dans plusieurs prélèvements sanguins réalisés pendant les premiers cycles de traitement par immunothérapie. Nous étudierons le profil d’expression protéique de PD-L1 ainsi que le profil transcriptomique de ces cellules. L’évolution du nombre de CTCs exprimant PD-L1 sera corrélée à la clairance de l’IT dans ces différents prélèvements sanguins. Afin de connaitre l’impact du type de cancer sur l’énumération des CTCs, deux populations de patients traités par immunothérapie seront étudiées : patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules ou patients atteints de cancer de la sphère ORL. 

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la corrélation entre la clairance de l'IT mesurée à la deuxième cure de traitement et la variation du nombre de CTC PD-L1 positives après deux cures du traitement.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le rôle pronostic de la clairance de l'IT sur la survie globale et sur la survie sans progression.
• Evaluer le rôle pronostic de la variation du nombre de CTC PD-L1 positives sur la survie globale et sur la survie sans progression.
• Corréler le taux de CTC exprimant PD-L1 au taux d’expression de PD-L1 sur le tissu tumoral au temps initial T0.
• Développer des outils transcriptomiques dédiés à l’analyse des CTCs purifiés à l’inclusion et après deux cures de traitement.
• Développer une méthodologie de "scoring" d'efficacité et de toxicité du traitement sur la base de paramètres biologiques, transcriptomiques et de clairance de l'IT.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Poids à l’inclusion ≥ 48 kg.
• Patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IV ou de carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (sauf nasopharynx), au stade récurrent ou métastatique, prouvé histologiquement.
• Patient éligible à une première ligne de traitement pour le CBNPC métastatique à base d’immunothérapie +/- chimiothérapie.
• Patients pour lesquels le statut PD-L1 de la tumeur primitive est connu au moment de l’inclusion.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Cancer concomitant ou antécédents de cancer traité et considéré guéri < 5 ans.
• Patient sous protection judiciaire ou privé de liberté.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Patient dont le suivi est difficile.
• Patient sous tutelle ou curatelle.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Clairance de l’IT et variation du nombre des CTCs PD-L1 positives mesurés après 2 cures de traitement (entre C1 et C3).