Étude MATILDA : étude de phase 2 évaluant un traitement associant le durvalumab (anti-PDL1) et le tremelimumab (anti-CTLA4), chez des patients ayant une tumeur solide présentant une charge mutationnelle élevée.

Résumé

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Le traitement du cancer colorectal métastatique se fait souvent par une thérapie ciblée seule ou associée à une chimiothérapie. Le cancer de l’estomac prend habituellement naissance dans le revêtement interne de la paroi gastrique (appelé muqueuse). Avec environ 9.000 nouveaux cas par an, le cancer de l'estomac se situe au cinquième rang des cancers en France. Le cancer de la jonction œsogastrique (ou cancer du cardia) est un cancer de l’orifice supérieur de l’estomac, situé à la jonction avec l’œsophage. Le cancer de la prostate se développe à partir de cellules de la prostate initialement normales qui se transforment et se multiplient de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne. La majorité des cancers de la prostate sont des adénocarcinomes (90 %) ; ils se développent à partir des cellules qui constituent le tissu de revêtement de la prostate (cellules épithéliales). Le cancer de la prostate est un cancer d’évolution lente et peut se propager à d’autres parties du corps, donnant lieu aux métastases. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. On distingue différents types de tumeurs, selon qu’elles possèdent ou non des récepteurs au niveau des cellules tumorales. Les tumeurs hormonosensibles, dont le développement est influencé par les hormones avec présence de récepteurs estrogéniques ou androgéniques, les tumeurs ayant ou non une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain HER2. Le cancer du sein triple négatif n’est porteur d’aucun récepteur (ni hormonal ni HER2). L’amélioration des traitements combinant la chimiothérapie et les traitements ciblés a permis de diminuer de manière importante les complications liées à ce cancer. Le durvalumab est un anticorps monoclonal qui se lie à une protéine des cellules cancéreuses et les empêche ainsi d’échapper au système immunitaire. Le trémélimumab est un anticorps monoclonal contre un antigène spécifique : la protéine CTLA-4. L'inhibition de ce récepteur présent sur les lymphocytes T a pour conséquence l'activation du lymphocyte T, il augmente ainsi la réponse immunitaire de l’organisme contre la tumeur. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du durvalumab associé au trémélimumab, chez des patients ayant une tumeur solide métastatique à forte charge mutationnelle. Tous les patients recevront du durvalumab associé à du trimélimumab toutes les 4 semaines pendant 12 semaines. Puis, ils recevront du durvalumab tous les 15 jours pendant 32 semaines. Tous les traitements sont administrés en perfusion intraveineuse. Le traitement sera administré jusqu’à progression de la maladie ou intolérance.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4001
• EudraCT/ID-RCB : 2018-003115-21
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03982173

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Essai de phase 2 de combinaison du Durvalumab (anti-PDL1) au Tremelimumab (anti-CTLA4) chez les patients atteints de tumeur solide présentant une charge mutationnelle élevée.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée, monocentrique. Tous les patients reçoivent du durvalumab IV associé à du trémélimumab IV, toutes les 4 semaines pendant 12 semaines. Puis ils reçoivent du durvalumab IV seul, tous les 15 jours pendant 32 semaines. Le traitement sera administré jusqu’à progression de la maladie ou intolérance.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse globale.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie globale et la survie sans progression.
• Evaluer le taux de réponse complète et le taux de contrôle de la maladie.
• Déterminer le délai de réponse.
• Evaluer la sécurité du traitement.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé histologiquement d’adénocarcinome colorectal métastatique, de cancer du sein triple négatif, d’adénocarcinome de la prostate, d’adénocarcinome de l’estomac et de la jonction œsogastrique avec au moins 5 mutations somatiques par mégabase.
• Maladie métastatique ou tumeur maligne localement avancée non résécable et résistante ou réfractaire aux traitements standards ou pour lesquelles aucun traitement n’est établi ou approprié selon l’investigateur.
• Détection d’au moins 5 mutations somatiques par mégabase dans un échantillon de la tumeur prélevé après le dernier traitement anticancéreux.
• Tumeur avec au moins une lésion non irradiée mesurable au screening ≥ 10 mm sur le plus long diamètre, ou ≥ 15 mm pour les ganglions lymphatiques sur une image axiale obtenue par tomodensitométrie ou IRM et mesurable lors des contrôles répétés selon les critères RECIST 1.1.
• Indice de performance ≥ 1 (OMS) sans détérioration après le démarrage de l’étude.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 LNS (≤ 3 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), albumine ≥ 3,0 g/dL et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS dans le cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la dernière dose de durvalumab et trémélimumab ou 3 mois, après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases du cerveau ou compression de la corde spinale excepté si la pathologie du patient est stable et asymptomatique. Délai inférieur à 4 semaines avant randomisation pour les patients ayant subi une radiothérapie et/ou intervention chirurgicale comme traitement des métastases du cerveau.
• Antécédent de carcinomatose leptiméningée.
• Antécédent de pneumopathie interstitielle, nécessitant un traitement aux corticostéroïdes ou signes cliniques significatifs de pneumopathie interstitielle active.
• Antécédent d’autre tumeur maligne à l’exception de : tumeur maligne traitée et non active depuis au moins 5 ans avant la première dose de l’étude et à faible potentiel de récidive ou d’un mélanome de la peau traité correctement ou lentigo malin sans diagnostic de maladie ou d’un carcinome in situ traité de manière correcte (cancer cervical in situ).
• Troubles médicaux incontrôlés intercurrents dont : infection active en cours (y compris la tuberculose), insuffisance cardiaque congestive asymptomatique, hypertension incontrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, pneumopathie interstitielle, troubles graves et chroniques gastrointestinaux avec diarrhées.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours avant le début du traitement à l’étude, excepté une chirurgie locale de lésions isolées à but palliatif.
• Antécédent d’allogreffe.
• Troubles inflammatoires ou maladie auto-immune (inflammations des intestins, diverticulite, sarcoïdose, syndrome de Wegener) à l’exception de vitiligo, alopécie, hypothyroïdisme stable, maladie chronique de la peau ne nécessitant pas de traitement systémique, ou sans maladie active dans les 5 dernières années, ou avec une maladie cœliaque contrôlée par un régime alimentaire.
• Patient ayant des crises d’épilepsie non maîtrisées.
• Antécédent d’immunodéficience primaire.
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L dont le durvalumab ou anti-CTLA-4 dont le trémélimumab.
• Exposition préalable à des vaccins anti oncogènes dont le sipuleucel-T.
• Traitement concomitant avec une chimiothérapie, un traitement biologique ou hormonal (à l’exception des hormones de substitution non liées au cancer).
• Dernière dose de traitement anticancéreux administrée 28 jours avant la première dose du traitement à l’étude. Une durée plus courte de 5 demi- vies peut être approuvée par le sponsor pour les patients traités avec des substances non cytotoxiques.
• Traitement immunosuppresseur passé ou en cours dans les 14 jours avant la première dose de durvalumab ou de trémélimumab, à l’exception des corticostéroïdes administrés par voie articulaire, inhalée ou nasale ; des corticostéroïdes systémiques à dose physiologique n’excédant pas 10 mg/jour de prednisone et des corticostéroïdes prescrits pour prévenir les réactions d’hypersensibilité.
• Toute cytotoxicité non résolue de grade ≥ 2 selon NCI CTCAE, résultant d’un traitement antérieur anticancéreux.
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux.
• Vaccination dans les 30 jours avant la 1ere prise du traitement à l’étude ou pendant l’étude ou dans les 30 jours après la dernière prise du traitement à l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude selon l’investigateur.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Patient sous tutelle ou privé de liberté par décision juridique ou administrative.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse globale.