Etude MATRIX : étude de phase 1/2, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du M1774 en association avec le fulvestrant chez des patientes ayant un cancer du sein RH+, HER2-, localement avancé ou métastatique, résistant à un traitement par les inhibiteurs de l'aromatase et les inhibiteurs de CDK4/6.

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent en France et représente la première cause de décès par cancer chez la femme. Il représente 33 % des cancers de la femme. Les cancers du sein récepteurs hormonaux positifs (RH+) et HER2 négatif, sous-type le plus fréquent de cancer du sein. Les cancers du sein RH+ sont définis par la proéminence des voies de signalisations sous dépendance du récepteur aux œstrogènes. Le blocage de cette voie de signalisation par l’hormonothérapie est un pilier de la prise en charge des patientes ayant ce sous-type de cancer. À l’instar des autres traitements systémiques, l’efficacité de l’hormonothérapie est limitée par l’apparition d’un phénomène de résistance. 
L'objectif principal est de déterminer l'efficacité et la sécurité du M1774 en association avec le fulvestrant chez des patients ayant un cancer du sein avancé récepteurs hormonaux (RH) positifs (ER+ et/ou PgR+) et HER2 négatif.
L'étude se divisera en 2 étapes : une étape escalade de dose (phase 1) et une étape en expansion de cohorte(phase 2).
Les patients recevront du M1774 sous forme de capsule par voie orale et du fulvestrant en injection intra-musculaire.
Lors de l'étape 1, la dose de M1774 administré sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose recommandée à administrer lors de l'étape 2. (DRP2).
Lors de l'étape 2, les patients seront répartis dans différents groupes en fonction de leur pathologie et recevront le M1774 à la dose recommandée pour la phase 2.
- Groupe 1 : Mutations germinales ou somatiques du gène BRCA1, BRCA2 ou PALB2 et exposition antérieure et résistance aux inhibiteurs de PARP.
- Groupe 2 : Altérations germinales ou somatiques délétères documentées associées au HRD : BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D et RAD54L. Les patients atteints de sBRCA1, sBRCA2 et g/sPALB2, sans exposition préalable aux inhibiteurs de PARP, peuvent être inclus dans cette cohorte.
- Groupe 3 : Amplification des drivers oncogéniques (tels que MYC, RAS, Cycin E1) ou mutations des gènes suivants : ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, suspectés de favoriser le stress réplicatif (SR) et donc la sensibilité aux inhibiteurs de l'ATR, telle que déterminée par un laboratoire local et validé par le sponsor.

Population cible

• Type de cancer : Cancer du sein RH+, HER2-, localement avancé ou métastatique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005610
• EudraCT/ID-RCB : 2023-507485-10-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05986071

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase I/II évaluant le M1774, un inhibiteur d'ATR, en combinaison avec le fulvestrant dans les cancers du sein avancés, exprimant les récepteurs hormonaux et ne surexprimant pas HER2, résistant à une hormonothérapie par inhibiteur de l'aromatase en combinaison avec un inhibiteur de CDK4/6 et avec déficit de la recombinaison homologue, activation d'un "driver" oncogénique et/ou autres altérations moléculaires associées au stress réplicatif.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/2, non randomisée et monocentrique. L'étude se divise en 2 phases : la partie escalade de dose (phase 1) et la partie cohorte d'expansion (phase 2). 1- Phase 1 (escalade de dose) : les patients recevront du M1774, selon un schéma d'escalade de dose, sous forme de capsule par voie PO, associé à du fulvestrant IM. 2- Phase 2 (expansion de cohortes) : les patients seront répartis dans différentes cohortes et recevront du M1774 PO, à dose recommandée déterminée lors de la phase 1, associé à du fulvestrant IM. - Cohorte 1 : Mutations germinales ou somatiques du gène BRCA1, BRCA2 ou PALB2 et exposition antérieure et résistance aux inhibiteurs de PARP. - Cohorte 2 : Altérations germinales ou somatiques délétères documentées associées au HRD ; BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D et RAD54L. Les patients atteints de sBRCA1, sBRCA2 et g/sPALB2, sans exposition préalable aux inhibiteurs de PARP, peuvent être inclus dans cette cohorte.  - Cohorte 3 : Amplification des drivers oncogéniques (tels que MYC, RAS, Cycin E1) ou mutations des gènes suivants ; ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, suspectés de favoriser le stress réplicatif (SR) et donc la sensibilité aux inhibiteurs de l'ATR, telle que déterminée par un laboratoire local et validé par le sponsor.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1 = déterminer la dose maximale tolérée et établir une dose recommandée pour la phase 2 du M1774 en association avec le fulvestrant. Phase 2 = déterminer la sécurité en termes d'incidence des toxicités dose-limitante et l’efficacité en termes de taux de bénéfice clinique de l'association du M1774 avec le fulvestrant à la RP2D.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la tolérance de l'association (phase 1 et phase 2).
• Déterminer l'efficacité en termes de réponse objective et de survie sans progression (Phase 1 et 2).
• Déterminer l'efficacité en termes de réponse objective et de survie sans progression dans un sous-groupe d'intérêt (phase 2).
• Déterminer la pharmacocinétique du M1774 et du fulvestrant (Phase 1 et 2).
• Identifier les biomarqueurs circulants et tissulaires potentiels associés à l'activité pharmacodynamique et prédictifs de l'efficacité thérapeutique.
• Identifier les changements de profil transcriptomique en fonction des marqueurs de SR et des marqueurs de réponse aux dommages de l'ADN par analyse protéomique/transcriptomique multiplex spatiale dans les CSA RH+/HER2- avant et après traitement M1774 + fulvestrant.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Homme ou femme ménopausée en raison d'une ménopause chirurgicale, naturelle ou d'une suppression ovarienne chimique avec un agoniste de la gonadolibérine ou d’une suppression ovarienne radio-induite.
• Cancer du sein avancé.
• Récepteurs hormonaux positifs et HER2-négatif confirmé par le laboratoire local sur le dernier tissu examiné.
• Progression de la maladie sous traitement par inhibiteur de l'aromatase en association avec un inhibiteur de CDK4/6 administré à un stade avancé ou récidive sous traitement par inhibiteur de l'aromatase en association avec un inhibiteur de CDK4/6 ou dans les 12 mois suivant la fin des inhibiteurs de CDK4/6 en cas d'administration en situation localisée.
• - Pour la partie phase 2 uniquement :
• Patient dont la tumeur présente une mutations germinales ou somatiques du gène BRCA1, BRCA2 ou PALB2 et exposition antérieure et résistance aux inhibiteurs de PARP (cohorte 1).
• Patient dont la tumeur présente une altérations germinales ou somatiques délétères documentées des gènes associées au HRD : BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D et RAD54L (cohorte 2).
• Patient dont la tumeur présente une amplification des « drivers » oncogéniques ou mutations des gènes suivants : ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, suspectés de favoriser la RS et donc la sensibilité aux inhibiteurs de l'ATR, telle que déterminée par un laboratoire local et validé par le sponsor(cohorte 3).
• Tumeur accessible pour une biopsie à l’inclusion ou disponibilité des tissus d'archives sans aucun traitement anticancéreux spécifique après la collecte.
• Pas plus d’une ligne de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée.
• Pas plus d’une ligne d’hormonothérapie antérieure administrée pour une maladie métastatique.
• En cas de mutation gBRCA1/2, les patient(e)s doivent avoir reçu des inhibiteurs de PARP et présenté une progression de la maladie pendant ou après le traitement.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 10.0 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, numération lymphocytaire > 800/μl, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 3 x LSN.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LSN. Si la créatinine sérique est > 1,5 × LSN, la clairance de la créatinine doit être ≥ 60 ml/min par calcul à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
• Fonction hémostatique : international normalized ratio (INR) < 1.5 LSN ou dans la plage thérapeutique en cas de traitement anticoagulant qui affecterait le temps de prothtrombine/INR.
• Le patient doit avoir un taux de potassium sanguin, de calcium et de magnésium dans les limites normales.
• Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Patient affilié au régime national de « Sécurité Sociale » ou bénéficiaire de ce régime ou de tout autre régime de sécurité sociale.
• Patient capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des contraintes liées au protocole comme indiqué dans le formulaire de consentement éclairé.

Critères de non inclusion :

• A déjà reçu du fulvestrant.
• Tout traitement expérimental dans un délai ≤ 21 jours ou 5 demi-vies avant le traitement, selon la période la plus longue, traitement antérieur.
• Tout traitement hormonal dans les 7 jours précédant le traitement.
• Tout traitement cytotoxique dans les 21 jours, 14 jours avant le traitement.
• Traitement antérieur par des inhibiteurs de l'ATR ou de CHK1.
• Patients atteints d'un deuxième cancer primitif.
• Intervalle QTc moyen corrigé au repos en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) = >470 msec pour les patientes de sexe féminin et >450 msec pour les patients de sexe masculin obtenu à partir de 3 ECG.
• Fréquence cardiaque au repos <55 battements par minute.
• Maladies cardiaques ou vasculaires suivantes en cours ou au cours des 6 derniers mois.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P 3A (CYP3A) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A.
• Utilisation concomitante d'inducteurs connus forts ou modérés du CYP3A.
• Toxicités persistantes causées par un traitement anticancéreux antérieur, à moins que les EI soient considérés comme cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de support selon l'avis de l’investigateur.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• Crise viscérale ou crise viscérale imminente au moment du bilan d’inclusion.
• Complications de la maladie au niveau du système nerveux central pour lesquelles une intervention neurochirurgicale urgente est indiquée.
• Diabète sucré non contrôlé, ulcère gastrique ou duodénal diagnostiqué au cours des 6 mois précédents, maladie hépatique ou rénale chronique ou malnutrition sévère.
• Infection bactérienne active nécessitant des antibiotiques au jour 1 de la cure 1.
• Les participants présentant des profils de coagulation anormaux ou des antécédents de coagulopathie, ainsi que des antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire, d'accident vasculaire cérébral ou autre thrombus artériel dans les 6 mois précédant la première dose d'IMP.
• Infection par le VIH, le VHB ou le VHC.
• Patients présentant une compression médullaire à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
• Toute autre condition clinique, maladie concomitante incontrôlée ou autre situation considérée comme non compatible avec la participation à l’étude selon l’investigateur ou pourrait limiter l’absorption du M1774.
• Vaccin vivant administré dans les 4 semaines précédant la première dose de médicament à l’étude et pendant la durée de l’étude.
• Incapacité à avaler les médicaments par voie orale ou maladies gastro-intestinales pouvant interférer avec l’absorption du médicament à l’étude.
• Antécédent d’hypersensibilité aux principes actifs ou aux excipients des médicaments utilisés dans l’étude.
• Femme enceinte ou allaitante.
• Patient considéré comme socialement ou psychologiquement incapable de se plier au traitement et aux procédures de suivi de l’étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1 : incidence de la toxicité limitant la dose. Phase 2 : incidence de la toxicité limitant la dose et réponse complète, réponse partielle, maladie stable > 24 semaines selon RECIST V1.1