Étude MAZEPPA : étude de phase 2, randomisée évaluant l’efficacité d’un traitement de maintenance par l’olaparib ou le durvalumab plus le sélumétinib, en se basant sur le profil génétique des tumeurs, chez les patients ayant un adénocarcinome canalaire du pancréas métastatique.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Adénocarcinome canaliculaire du pancréas métastatique, ayant une maladie contrôlée après 4 mois de chimiothérapie de type FOLFIRINOX.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 15/05/2020
Ouverture effective le : 07/12/2020
Fin d'inclusion prévue le : 15/12/2022
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 307
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

L’adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC) touche plus de 14 000 nouveaux patients par an en France et les traitements disponibles pour les patients ayant des métastases sont encore limités. Depuis 2011, la chimiothérapie par FOLFIRINOX est le traitement de référence chez les patients en bon état général. Cependant, la survie globale actuelle est inférieure à 12 mois et la survie sans progression médiane est de 6,4 mois avec cette chimiothérapie. De plus, la neurotoxicité de la oxaplatine est souvent limitante alors que la maladie est contrôlée après ≥ 4 mois de traitement. La recherche de traitements de maintenance efficaces chez les patients ayant un PDAC métastatique contrôlé après une chimiothérapie d'induction est cruciale pour. En effet, le traitement de maintenance permet d’arrêter la chimiothérapie intraveineuse toxique tandis que la tumeur reste contrôlée et un contrôle de la tumeur prolongé pourrait améliorer la qualité de vie et la survie des patients. Environ 15% des PDAC contiennent des mutations somatiques spécifiques dans les gènes impliqués dans la réparation de l’ADN, les gènes BRCA 1 et 2, et 85% des PDAC présentent une mutation de l’oncogène KRAS, qui constitue un des premiers événements à l’origine du cancer pancréatique, par les voies MAP kinase (Raf-MEK-ERK). L’olaparib est un inhibiteur de PARP avec action sur les protéines codées par BRCA1 et 2. Le durvalumab est un anticorps monoclonal humain IgG1κ dirigé contre le récepteur PD-L1, associé à sélumétinib inhibiteur oral de l’activité de MEK isolée, activée par mutation, pour la phosphorylation de ERK2. L’association de ces deux médicaments pourrait améliorer le taux de contrôle des tumeurs avec une mutation KRAS, ayant un effet sur les voies MAP kinase, à l’origine de la tumeur. L’objectif de cette étude est d’évaluer un traitement de maintenance par l'olaparib ou le durvalumab, associé au sélumétinib, en fonction du statut mutationnel somatique personnalisé du profil BRCAness et le statut KRAS de la tumeur, chez les patients ayant un adénocarcinome du pancréas métastatique. Les patients seront répartis en 3 groupes : Les patients ayant un profil BRCAness somatique recevront de l’olaparib en comprimés 2 fois par jour. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de rechute ou d’intolérance. Les patients sans profil mutationnel BRCAness et avec une tumeur KRAS mutée sont répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront du durvalumab toutes les 4 semaines, en association avec du sélumétinib 2 fois par jour pendant 21 jours . Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de rechute ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie dite FOLFIRI comprenant de l’irinotécan, de l’acide folinique , un bolus IV de 5-FU au pui une perfusion du 46h de 5-FU. Le traitement sera répété toutes les 2 semaines en l’absence de rechute ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis tous les 3 mois.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4245
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-004366-18
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04348045

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase II visant à évaluer le traitement de maintenance par l’olaparib ou le durvalumab plus le sélumétinib selon le statut somatique personnalisé du profil BRCAness et le statut KRAS chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 3 bras : Les patients ayant un profil BRCAness somatique : - Bras A : les patients reçoivent de l’olaparib PO 2 fois par jour. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sans profil mutationnel BRCAness et avec une tumeur KRAS mutée sont randomisés en 2 bras : - Bras B : les patients reçoivent du durvalumab IV à J1, en association avec du sélumétinib PO 2 fois par jour pendant 21 jours. Le traitement est répété tous les 28 jours) en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras C : les patients reçoivent une chimiothérapie FOLFIRI comprenant de l’irinotécan en IV à J1, en association avec de l’acide folinique à J1, un bolus IV de 5-FU à J1 et 46h de perfusion IV de 5-FU. Le traitement est répété toutes les 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis tous les 3 mois.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l’efficacité d’un traitement de maintenance.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer le taux de contrôle de la maladie, le taux de réponse objective et la survie globale.
  • Évaluer la tolérance et la sécurité des stratégies de traitement de maintenance.
  • Évaluer l’impact du traitement sur la qualité de vie relative à la santé.
  • Explorer la valeur pronostique potentielle des modifications des biomarqueurs de l’ADN tumoral circulant.
  • Évaluer les corrélations potentielles entre les altérations tissulaires et l’ADN tumoral circulant.
  • BRAS A uniquement : Étudier la valeur pronostique des mutations BRCAness à l’inclusion et à progression
  • BRAS B uniquement :
  • Évaluer l’expression de CD33+ et de marqueurs de cellules myéloïdes ou lymphoïdes matures.
  • Évaluer si l’expression de PD-1, PD-L1, PD-L2, les cellules T CD3+ et T CD8+ et l’expression du gène FOXP3 pourraient être prédictives de la réponse tumorale des patients.
  • Évaluer si la sarcopénie est associé à des effets indésirables liés au système immunitaire lors du traitement par durvalumab-sélumetib.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome pancréatique métastatique (stade IV) histologiquement prouvé.
  • Stabilité ou réponse tumorale (RECIST 1.1) après 4 mois de mFOLFIRINOX (8 cures).
  • Échantillon tumoral provenant d’un prélèvement d’archive (pièce opératoire ou biopsie) identifié et confirmé comme étant disponible pour l’étude.
  • Résultats d’analyse somatique, de la tumeur, effectuée pendant le traitement d’induction mFOLFIRINOX (consentement éclairé spécifique) disponibles.
  • En cas de mutation germinale du gène BRCA identifiée pendant le screening le patient peut être inclus dans l’étude jusqu’à ce que l’olaparib reçoive une autorisation de mise sur le marché pour l’indication de traitement des patients participants à l’étude et que le traitement soit disponible à la pharmacie de ville. Il sera prescrit conformément au résumé des caractéristiques du produit (RCP).
  • Évaluations radiologiques avec au moins une lésion mesurable ou évaluable sur le scanner ou IRM selon RECIST V1.1 et possibilité pour le patient d’effectuer des évaluations régulières.
  • Poids > 30 kg.
  • Esperance de vie ≥ 4 mois.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL (sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL (sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours).
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS (sauf si présence de métastases hépatiques, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x N).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
  • Contraception efficace pour les patientes/partenaires des patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
  • Capacité de se conformer au protocole pendant toute la durée de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases cérébrales connues lors de l’inclusion.
  • Histologie autre qu’un adénocarcinome canalaire
  • Pneumopathie interstitielle prouvée, toute pneumopathie non infectieuse active ou tuberculose active.
  • Infection active non contrôlée ou en cours, ou troubles respiratoires ou cardiaques en cours, instables ou sans compensation, ou hémorragies digestives actives de moins de 3 mois.
  • Troubles psychiatriques ou troubles liés à une toxicomanie connus pouvant interférer avec la participation du patient durant l’étude.
  • Épanchement pleural ou ascite majeurs non contrôlés.
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans limitation, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension contrôlée, syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement, cardiomyopathie antérieure ou actuelle, angor instable, arythmie cardiaque, maladie interstitielle pulmonaire, affections gastrointestinales chroniques graves avec diarrhée chronique, pouvant interférer avec la participation du patient durant l’étude.
  • Déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
  • Autre tumeur maligne sauf traitement curatif effectué et sans signe de récidive tumorale depuis au moins 5 ans à l’exception des tumeurs suivantes : cancer de la peau autre que mélanome traité de manière adéquate, cancer du col de l’uterus in situ traité, carcinome canalaire in situ, carcinome de l’endomètre de stade 1, grade 1.
  • Electrocardiogramme au repos indiquant une affection cardiaque potentiellement non réversible et non contrôlée ou syndrome congénital du QT long.
  • Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 30 jours précédant l’entrée dans l’étude.
  • Vaccin vivant atténué dans les 30 jour précédant le début du traitement de l’étude.
  • Traitement antérieur pour la maladie métastatique autre que mFOLFIRINOX, en cas de traitement adjuvant antérieur l’intervalle entre la fin de la chimiothérapie adjuvante et la rechute doit être > 6 mois.
  • Toxicités résiduelles avant le traitement de maintenance et après le traitement d’inclusion par mFOLFIRINOX > grade 1, sauf pour la neuropathie induite par l’oxaliplatine, l’alopécie, où un grade ≥ est accepté.
  • Participation en cours à une autre recherche clinique (NB : les essais de soins de support sont permis).
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive (les patients ayant une infection ancienne ou résolue par le VHB – HBs négatif et HBc positifs – sont éligibles).
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • BRAS A :
  • Syndrome myélodysplasique (SMD) /leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou des signes évocateurs de SMD / LAM.
  • Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l’olaparib.
  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A connus (la période de sevrage requise avant le début du traitement par l'olaparib est de minimum 2 semaines).
  • Utilisation concomitante d’inducteurs forts connus ou modérés du cytochrome (CYP3A). La période de sevrage requise avant le début du traitement par l'olaparib est de 5 semaines minimum pour l’enzalutamide ou le phenobarbital et 3 semaines pour les autres agents.
  • Intervention chirurgicale majeure effectuée dans les deux semaines précédant le début du traitement ; en outre, les patients doivent avoir récupéré des effets de toute intervention chirurgicale majeure.
  • Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
  • Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les transfusions de globules rouges et de plaquettes sont acceptables si antérieures à 28 jours avant le début du traitement du protocole).
  • Hypersensibilité connue à l’un des excipients de l’olaparib.
  • Incapacité d’avaler le traitement de l’étude ou troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament à l’étude.
  • BRAS B et C : Patients sans mutation somatique du gène BRCA et avec mutation de KRAS susceptible de recevoir le durvalumab.
  • Affection auto-immune ou inflammatoire active ou antérieurement documentée (notamment maladie intestinale inflammatoire, diverticulite, lupus érythémateux disséminé, sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangiite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.), nécessitant un traitement systémique. A l’exception du vitiligo, l’alopécie ou tout problème cutané chronique ne nécessitant pas de traitement systémique ; antécédents d’hypothyroïdie auto-immune avec une dose stable d’hormone substitutive de remplacement thyroïdienne ; diabètes type 1 contrôlée avec un schéma d’insuline stable.
  • Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs) ; le traitement de substitution (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou un traitement physiologique par un corticostéroïde en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est considéré comme une forme de traitement systémique mais n’est pas considéré comme un critère de non inclusion.
  • Traitement préalable avec l'un des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires suivants : anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4.
  • Toute corticothérapie systémique (dose quotidienne > 10 mg de prednisone ou l’équivalent) quelle qu’en soit la durée. Sauf : Injections intranasales ou inhalées de stéroïdes topiques, ou locales de stéroïdes ; Stéroïdes en tant que prémédication pour des réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication pour scanner).
  • BRAS B et C : Patients avec tumeur sans mutation somatique BRCAness et KRAS mutée susceptible de recevoir le sélumétinib :
  • Affections cardiaques : hypertension artérielle non contrôlée (TA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical) ; syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement ; angor non contrôlé - grades II à IV de la Société canadienne de cardiologie, malgré un traitement médical ; insuffisance cardiaque symptomatique NYHA de classe II-IV, cardiomyopathie antérieure ou actuelle ou cardiopathie valvulaire grave ; cardiomyopathie antérieure ou actuelle ; atteinte antérieure modérée ou grave de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG < 45% sur l'échocardiographie ou l'équivalent sur MUGA), même en cas de rétablissement complet ; FEVG à la Baseline inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) ou < 55% mesurée par échographie cardiaque ou LLN de l'établissement pour MUGA ; fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire> 100 bpm sur l'ECG au repos ; QTcF > 450ms ou d'autres facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT
  • Antécédents documentés de rétinopathie ou de troubles rétiniens sous le nom d'affections ophtalmologiques connues, tels que : antécédents de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien / rétinopathie séreuse centrale (CSR), occlusion actuelle ou passée de veine rétinienne, pression intra-oculaire connue (PIO) > 21 mmHg (ou LSN ajustée en fonction de l'âge) ou glaucome non contrôlé (indépendamment de la PIO).
  • Autre anomalie significative à l'examen ophtalmique (réalisé par un ophtalmologue) doit être discuté pour une éventuelle inéligibilité
  • Dernière séance de radiothérapie palliative inférieure 7 jours.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Bras A : Taux de survie sans progression 4 mois après l’inclusion. - Bras B : Survie sans progression.

Carte des établissements

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