Etude MEDISARC-SBRT : étude de phase 1 évaluant l'efficacité et la tolérance de MEDI5752 en association avec la radiothérapie stéréotaxique chez des patients ayant un sarcome métastatique.

Résumé

Chaque année en France, environ 4000 nouveaux cas de sarcome des tissus mous (STS) sont diagnostiqués. Malgré les traitements disponibles, jusqu'à 50% des patients voient leur sarcome se propager, principalement vers les poumons. Deux médicaments, la trabectédine et le Pazopanib, ont été approuvés, mais ils n'ont offert que des progrès modestes avec une survie sans progression médiane de seulement 3 à 4 mois. Les traitements locaux, comme l'ablation des métastases, semblent améliorer la survie globale par rapport aux traitements systémiques seuls. La radiothérapie, sous différentes formes, joue un rôle clé dans le traitement des STS, tant dans les cas localisés que métastatiques. La radiothérapie stéréotaxique (SBRT), par exemple, s'est révélée efficace avec un contrôle local élevé des métastases limitées et une bonne tolérance. MEDI5752 est un type particulier d'anticorps médicamenteux conçu pour aider à stimuler le système immunitaire en ciblant deux molécules régulateurs qui empêchent normalement les cellules immunitaires de fonctionner correctement. En neutralisant ces régulateurs, MEDI5752 peut potentiellement aider le système immunitaire à mieux combattre les cancers, comme le sarcome. En combinant SBRT avec MEDI5752 ciblant une lésion métastatique, il est possible d'optimiser l'effet thérapeutique de cet anticorps chez les patients atteints de sarcome. Objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et la tolérance de MEDI5752 en association avec la radiothérapie chez des patients ayant un sarcome métastatique avec des métastases pulmonaires. Cette étude comprend deux phases : une phase d’exploration de dose et une phase d’expansion.  Au cours de la phase d’exploration, les patients recevront la radiothérapie une fois tous les 2 ou 3 jours jusqu’à 12 jours maximum. Ils recevront MEDI5752 par voie intraveineuse. Ils recevront la première administration au dernier jour de radiothérapie, puis tous les trois semaine jusqu’à 12 mois maximum (jusqu’à 17 doses) et la dernière administration à semaine 49. La dose de MEDI5752 sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la deuxième partie. La période d’évaluation de la toxicité sera 6 semaines après la dernière dose de radiothérapie.  Une fois que la dose recommandée est définie, les patients seront inclus dans la phase d’expansion. Un groupe de 14 patients recevra le traitement selon le même plan thérapeutique de phase d’exploration. Les patients arrêteront le traitement si le taux de toxicité inacceptable est supérieur ou égal à 30% ou en cas de décès.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005232
• EudraCT/ID-RCB : 2022-003754-31
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05821231

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Phase I study evaluating the safety and efficacy of MEDI5752 in combination with stereotactic radiotherapy in patients with metastatic sarcoma.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1, en ouvert et multicentrique. Cette étude comprend 2 parties : 1- Partie 1 (exploration de dose) : Au cours de la phase d’exploration, les patients reçoivent la radiothérapie stéréotaxique (SBRT) une fois tous les 2 ou 3 jours jusqu’à 12 jours maximum. Ils reçoivent MEDI5752 par voie intraveineuse. Ils reçoivent la première administration au dernier jour de SBRT, puis tous les trois semaine jusqu’à 12 mois maximum (jusqu’à 17 doses) et la dernière administration à semaine 49. La période d’évaluation de la toxicité limitante de dose est 6 semaines après la dernière dose de radiothérapie. Une fois que la dose recommandée est définie, les patients seront inclus dans la phase d’expansion. 2- Partie 2 (expansion de dose) : La cohorte de 14 patients reçoit le traitement selon le même plan thérapeutique de phase d’exploration. Il arrête le traitement si le taux de toxicité inacceptable est supérieur ou égal à 30% ou si un décès. Les patients sont suivis avant leur inclusion (≤28 jours), au début de chaque cure jusqu’à dernière cure puis à 30, 60 et 90 jours après la fin du traitement. Le bilan de suivi comprend des examen cliniques, statut de performance ECOG, taille et poids, signes vitaux et analyse hématologie et chimique. Suivi du fonctionnement du thyroïde et la grossesse est effectué au début de chaque cure et à un mois après la fin du traitement. Le suivi par CT-scan est effectué avant inclusion et une fois tous les 6 semaine au cours de traitement.

Objectif(s) principal(aux) : Determiner la dose maximale toléré de l'association de MEDI5752 avec la radiothérapie stéréotaxique. Déterminer la toxicité de l'association de MEDI5752 avec la radiothérapie stéréotaxique. Evaluer l'activité préliminaire de l'association de MEDI5752 avec la radiothérapie stéréotaxique.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la sécurité et la tolérance.
• Evaluer le taux de réponse objectif.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer le temps jusqu'à la progression des lésions irradiées et en dehors du champ d'irradiation.
• Evaluer la survie globale.
• Objectif exploratoire:
• Etudier la valeur des lymphocytes T CD4 et CD8 spécifiques de l'antigène tumoral circulant.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Sarcome des tissus mous (Sarcome pléomorphe indifférencié, Myxofibrosarcome, Léiomyosarcome, Rhabdomyosarcome pléomorphe, Liposarcome pléomorphe).
• Patients atteints de maladie métastatique, y compris (sans s'y limiter) les métastases pulmonaires (dans le cas exclusif de métastases pulmonaires, les patients doivent avoir plus de 5 métastases mesurables selon RECIST1.1).
• Patient avec au moins deux métastases mesurables selon RECIST1.1, incluant au moins une métastase pulmonaire.
• Maladie métastatique prétraitée par au moins une chimiothérapie à base d'anthracycline, mais pas plus de 3 lignes de traitement standard.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Poids corporel > 35 Kg.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Le traitement précédent s'est terminé au moins 4 semaines avant la première dose.
• Fonction hématologique: neutrophils≥1.5 x 10⁹/L, Platelets ≥ 100 x 10⁹/L, Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : taux de bilirubine <1,5 x ULN sauf pour les patients avec syndrôme Gilbert ou métastase au foie ≤ 3 x ULN, transaminase ≤ 3 ULN, phosphatase alkalin ≤ 5 x ULN.
• Clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min.
• Fonction cardiaque adéquate.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Patients sans métastases pulmonaires adaptées à la SBRT.
• Tout cancer autre que la maladie à l'étude au cours des 2 dernières années, à l'exception des cancers de la peau traités de manière curative tels que le carcinome basocellulaire ou le carcinome épidermoïde.
• Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés nécessitant des procédures de drainage récurrentes.
• Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > ULN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant la poursuite du traitement par bisphosphonates ou denosumab.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Pneumonie interstitielle.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation dans les 30 jours précédant.
• Infection bactérienne ou fongique aiguë.
• Infarctus du myocarde transmural survenu au cours des 6 derniers mois.
• Présence de maladie auto-immune ou inflammatoire.
• Antécédents de transplantation d'organe.
• Antécédents d'une réaction à toute thérapie par gamma globuline humaine.
• Allérgie ou hypersensibilité au produit de l'étude.
• Patients atteints de carcinomatose leptoméningée.
• Patients avec métastases intracrâniennes non-traitées.
• Précédemment irradié par SBRT.
• Toute thérapie anticancéreuse approuvée dans les dernière 4 semaines (sauf traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux et Radiothérapie palliative pour métastases osseuses > 2 semaines avant le jour 1 du cycle 1).
• Toxicités non résolues du traitement anticancéreux précédent.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du produit expérimental ou encore en phase de récupération après une chirurgie antérieure.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1.
• Utilisation actuelle ou antérieure de traitement par corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs systémiques.
• Patient déjà inscrit dans un autre essai thérapeutique impliquant une substance expérimentale au cours des 4 dernières semaines.
• Traitement antérieur par des agents bloquants de PDL-1, PD-1 ou CTLA4.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Patient sous protection juridique ou privé de liberté.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression à 3 mois.