Étude MELROSE : étude de phase 2, évaluant les mécanismes de résistance sur le tissu tumoral et sur les biopsies liquides, chez des patients ayant un cancer du poumon avancé non prétraité, ayant une mutation de l’EGFR et recevant un traitement par osimertinib jusqu'à et au-delà de la progression radiologique.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer du poumon non à petites cellules muté EGFR

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Nantes

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Financement :

AstraZeneca

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 09/04/2019
Fin d'inclusion prévue le : 05/04/2024
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 66
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 12
Tous pays: 12

Résumé

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la forme de cancer du poumon la plus répandue, représentant environ 85% des 1,8 million de nouveaux cas de cancer du poumon diagnostiqués chaque année dans le monde, selon l'Organisation mondiale de la Santé. Le récepteur aux facteurs de croissance de l’épiderme (EGFR) est l’une des nombreuses protéines victimes d’altérations génétiques uniques identifiées dans le CBNPC qui affecte environ 15 à 21% de tous les patients qui en sont atteints. L'osimertinib est un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK). C'est un inhibiteur irréversible des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) porteurs de la mutation activatrice (EGFRm) et de la mutation de résistance aux ITK T790M. Il conduit à l'inhibition de la croissance cellulaire tout en montrant une activité significativement moindre contre l'EGFR dans les lignées cellulaires saines. L’objectif de cette étude est d’évaluer les mécanismes de résistance sur le tissu tumoral et sur les biopsies liquides chez des patients ayant un cancer du poumon avancé non prétraité, EGFR muté, recevant un traitement par osimertinib jusqu'à et au-delà de la progression radiologique. Les patients recevront de l’osimertinib 1 fois par mois en absence de rechute. Pendant la période de traitement, les patients auront des visites de suivi au 7ème jour, puis tous les mois et ensuite tous les 3 mois. Les examens cliniques prévus comprendront notamment une évaluation de la tumeur tous les mois, des examens radiologiques dont des scanners thoraco-abdominaux et cérébraux, et un échocardiogramme ou scan MUGA (si nécessaire) tous les 3 mois. Des échantillons de sang pour les analyses biochimiques et l’hématologie seront prélevés. Si l'évaluation clinique montre une rechute clinique, une biopsie de la tumeur sera effectuée. La biopsie pourra être réalisée à tout moment entre la rechute et jusqu'à 7 jours après l'arrêt du traitement par osimertinib. Si un patient arrête l'osimertinib avant la rechute, la seconde biopsie ne sera pas réalisée. Après évaluation de la survie sans progression radiologique, la poursuite du traitement par osimertinib est laissée à la discrétion du médecin traitant, en particulier si un bénéfice clinique est observé.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF3997
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-003218-42
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03865511

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : MELROSE : Étude de phase 2 évaluant les mécanismes de résistance sur le tissu tumoral et sur les biopsies liquides chez des patients avec un cancer du poumon avancé non prétraité, EGFR muté, recevant un traitement par osimertinib jusqu'à et au-delà de la progression radiologique.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients reçoivent de l’osimertinib à J1 une fois par mois, en absence de progression de la maladie. Pendant la période de traitement, les patients sont à revus à J7, chaque mois et tous les 3 mois. Les examens cliniques, réalisés chaque mois, comprennent notamment une évaluation tumorale (RECIST 1.1). Les examens radiologiques dont les scanners thoraco-abdominaux et cérébraux et un échocardiogramme ou scan MUGA sont réalisés tous les 3 mois. Des échantillons de sang pour les analyses biochimiques et hématologiques sont prélevés. Si l'évaluation clinique montre une rechute clinique, une biopsie de la tumeur est effectuée. La biopsie peut être réalisée à tout moment entre la progression définie par RECIST 1.1 évaluée par l’investigateur et jusqu'à 7 jours après l'arrêt du traitement par osimertinib. Si un patient arrête de prendre l'osimertinib avant la progression définie par RECIST 1.1, la seconde biopsie n’est pas réalisée. Après évaluation de la survie sans progression sur le plan radiologique (rPFS), la poursuite du traitement par osimertinib est à la discrétion du médecin traitant, en particulier si un bénéfice clinique est observé.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la proportion de patients avec un marqueur moléculaire donné sur la biopsie tumorale au stade de la progression de la maladie clinique.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer le taux de survie sans progression à 1 an.
  • Evaluer la survie sans progression sur le plan radiologique.
  • Evaluer la survie sans progression clinique (SSPC).
  • Evaluer la survie globale.
  • Evaluer le taux de réponse objective.
  • Evaluer la durée de réponse.
  • Evaluer le taux de contrôle de la maladie basée sur les critères RECIST 1.1.
  • Évaluer les conséquences du traitement par osimertinib sur l'expression de cibles d'inhibiteurs immunitaires du point de contrôle.
  • Évaluer la précision diagnostique de l’ADNct pour détecter une mutation.
  • Observer si la présence d’ADNct au début est un facteur pronostique de la progression clinique de la maladie.
  • Démontrer que la cinétique précoce de l’ADNct est un indicateur de la réponse à l’osimertinib.
  • Mesurer la progression biologique (bPFS) chez des patients traités par osimertinib.
  • Comparer le profil génétique de l'ADNct et la biopsie tumorale.
  • Comparer la cinétique d’apparition de la mutation de l’EGFR et de la progression radiologique et clinique de la maladie.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Adénocarcinome du poumon confirmé histologiquement. Les patients présentant une histologie mixte sont éligibles si l'adénocarcinome est l'histologie prédominante.
  • Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique (cancer bronchique non à petites cellules) localement avancé ou métastatique, ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative ou d’une radiothérapie.
  • La tumeur exprime l'une des 2 mutations fréquentes de l'EGFR (délétions Ex19, L858R), soit seule, soit en combinaison avec d'autres mutations de l’EGFR.
  • Au moins une lésion, non préalablement irradiée et non choisie pour la biopsie dans la période de screening de l’étude, pouvant être mesurée avec précision à la baseline avec 10 mm de diamètre le plus long (sauf pour les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un petit axe de 15 mm) avec une tomographie (CT) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM), et qui convient pour des mesures répétées précises.
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Les patients doivent être naïfs de traitement pour le CBNPC avancé et doivent pouvoir recevoir un traitement de première intention par osimertinib.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques documentés, transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer ou en ménopause définie comme femme âgée de plus de 50 ans avec une aménorrhéique d’au moins 12 mois après l’arrêt des traitements hormonaux exogènes, OU femmes de moins de 50 ans considérées comme ménopausées (aménorrhée de plus de 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculostimulante (FSH) dans la plage-ménopausique), stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais non par ligature des trompes.
  • Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception, à savoir des préservatifs.
  • Test de grossesse négatif avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases cérébrales symptomatiques et instables, excepté chez les patients ayant terminé le traitement définitif et dont l'état neurologique est stable depuis au moins 2 semaines après la fin du traitement. Les patients peuvent prendre des corticostéroïdes pour contrôler les métastases cérébrales s’ils ont reçu une dose stable pendant 2 semaines (14 jours) avant le début du traitement à l’étude et sont cliniquement asymptomatiques.
  • Maladie systémique grave ou non contrôlée, y compris hypertension non contrôlée et diathèses hémorragiques actives, qui, de l’avis de l’investigateur, rend difficile la participation du patient à l’étude ou qui compromettrait le respect du protocole. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis.
  • Compression de la moelle épinière.
  • Antécédents médicaux d'ILD, d'ILD d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radioactive nécessitant un traitement par des stéroïdes ou de tout signe d'ILD cliniquement actif.
  • Nausées et vomissements réfractaires.
  • Maladies gastro-intestinales chroniques.
  • Résection importante de l'intestin empêchant une absorption adéquate de l'osimertinib.
  • Toute tumeur maligne concomitante et / ou active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude.
  • L’un des critères cardiaques suivants : intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc) > 470 ms, obtenu à partir de 3 ECG ; toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc complet de branche gauche, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms ; tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée des moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout traitement concomitant connus pour prolonger l’intervalle QT.
  • Traitement préalable avec tout traitement anticancéreux systémique du CPNPC avancé, y compris chimiothérapie standard, thérapie biologique, immunothérapie ou tout médicament expérimental.
  • Traitement avec un médicament expérimental dans les 5 demi-vies du composé ou de l'un de ses composants apparentés, s'il est connu.
  • Traitement préalable avec un EGFR-TKI, y compris l’osimertinib.
  • Traitement par radiothérapie à plus de 30% de la moelle osseuse ou avec un large champ de radiations dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
  • Patient déjà inclus dans la présente étude.
  • Chirurgie majeure (à l’exception du placement de l'accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
  • Toute toxicité non résolue d'un traitement systémique antérieur (par ex. : chimiothérapie adjuvante) grade > 1 (CTCAE) au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie, et de neuropathie liée au traitement par le platine de degré 2.
  • Antécédents d'hypersensibilité à des excipients actifs ou inactifs de l'osimertinib ou à des médicaments ayant une structure chimique similaire ou à la classe de celle de l'osimertinib.
  • Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
  • Participation à la planification et / ou à la réalisation de l’étude (personnels).
  • Personne privée de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Incapacité à avaler un traitement.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Proportion de patients avec un marqueur moléculaire donné sur la biopsie tumorale.

Carte des établissements