Etude METHOGLU : étude de phase 1, évaluant un re-challenge dose/dense par du méthotrexate à forte dose (HD-MTX) et la glucarpidase (CPG2), chez des patients ayant le lymphome primitif du système nerveux central (PCNSL) en rechute.

Résumé

Le méthotrexate intraveineux à haute dose (HD-MTX) est le médicament clé dans le traitement du lymphome primitif du système nerveux central. Il est généralement administré à des intervalles de temps allant de 10 à 21 jours. La réduction de l'intervalle de temps d'injection est limitée par l'excrétion rénale du MTX et la toxicité systémique. La glucarpidase (CPG2) est une enzyme qui décompose le MTX, réduisant ainsi les concentrations plasmatiques de MTX en quelques minutes. L'hypothèse de recherche est que le CPG2 utilisé après l'injection de HD-MTX permet de réduire l'intervalle de temps entre les injections de MTX, d'augmenter l'intensité de la dose de chimiothérapie, de réduire la toxicité systémique et la durée d'hospitalisation. L'objectif de l'étude est de suivre la conception standard d'escalade de niveau de dose avec un intervalle de temps réduit d'injections de HD-MTX à dose fixe pour établir l'intervalle de temps minimum toléré. Les patients reçoivront du HD-MTX (méthotrexate) en perfusion IV sur 2 à 3 h, suivi à H24 par une perfusion IV de glucarpidase de 5 min avec 3 intervalles d'administration de MTX différents : 8 jours, 6 jours et 5 jours. Les traitements seront poursuivis pendant un maximum de 6 injections jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou décision de l'investigateur/patient. Trois niveaux de dose seront étudiés dans le cadre de restrictions de toxicité, où la combinaison de dose pour chaque cohorte de trois sujets sera déterminée par la règle d'escalade 3+3. Les trois niveaux de dose programmés seront : tous les 8 jours, tous les 6 jours et tous les 5 jours. Les patients seront revus à la fin de chaque cure (chaque cure dure 5, 6 ou 8 jours), à la fin du traitement (jusqu'à 48 jours) et 3 mois après la fin du traitement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004734
• EudraCT/ID-RCB : 2021-000210-42
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05135858

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : monocentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Dose Dense Re-challenge of High Dose Methotrexate (HD-MTX) With Glucarpidase (CPG2) for Relapsed Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL): A Phase I Trial.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1, multicentrique de détermination de la dose basée sur une conception d'escalade de dose 3+3. Les patients reçoivent du HD-MTX (méthotrexate) en perfusion IV sur 2 à 3 h, suivi à H24 par une perfusion IV de glucarpidase de 5 min avec 3 intervalles d'administration de MTX différents : 8 jours, 6 jours et 5 jours. Les traitements sont poursuivis pendant un maximum de 6 injections jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou décision de l'investigateur/patient. Trois niveaux de dose sont étudiés dans le cadre de restrictions de toxicité, où la combinaison de dose pour chaque cohorte de trois sujets est déterminée par la règle d'escalade 3+3. Les trois niveaux de dose programmés sont : tous les 8 jours, tous les 6 jours et tous les 5 jours. Les patients sont revus à la fin de chaque cure (chaque cure dure 5, 6 ou 8 jours), à la fin du traitement (jusqu'à 48 jours) et 3 mois après la fin du traitement.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'apparition d'une toxicité limitant le schéma posologique.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la fréquence et classification des événements indésirables.
• Déterminer le score moyen de neurocognition.
• Evaluer le taux de réponse global.
• Déterminer la moyenne des dosages de MTX et de ses métabolites dans le sang, l'urine et le liquide céphalorachidien.
• Analyser le dosage moyen des anticorps anti-glucarpidase et de l'IL-10 dans le LCR.
• Déterminer le score global moyen d'évaluation de la qualité de vie.
• Déterminer la durée médiane d'hospitalisation liée au traitement dans une unité de soins actifs.

Critères d’inclusion :

• Récidive cérébrale d'un lymphome primitif du SNC.
• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic pathologique du lymphome diffus à grandes cellules B au diagnostic initial.
• Absence d'atteinte systémique confirmée par tomodensitométrie corporelle complète et/ou PET-Scan au FDG.
• Chimiothérapie à base de HD-MTX en traitement de première ligne, avec une réponse complète durant au moins 6 mois après la fin du traitement de 1ère ligne.
• Aucune administration d'autre traitement anticancéreux dans les 3 semaines précédant l'inclusion.
• Consentement éclairé signé.
• Indice de performance de Karnofsky ≥ 50.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire ≥ 60 mL/min/1,73m² (formule MDRD).
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS et/ou transaminases ≤ 3 x LNS.
• Tous les événements indésirables (EI) non hématologiques liés au traitement antérieur ont été complètement résolus ou améliorés au grade 1-2
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.

Critères de non inclusion :

• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Déficit immunitaire préexistant (receveur d'une greffe d'organe).
• Insuffisance cardiaque congestive pertinente interférant avec l'hydratation.
• Récidive isolée du SNC d'un lymphome non hodgkinien systémique (LNH).
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Troisième espace (c'est-à-dire épanchement pleural, ascite, œdème étendu).
• Obésité (indice de masse corporelle > 30 kg/m2).
• Toute autre tumeur maligne active.
• Contre-indication absolue au MTX ou à la leucovorine.
• Utilisation antérieure de la carboxypeptidase pour retarder l'excrétion du MTX et pour traiter le dysfonctionnement rénal après HD-MTX.
• Patient sous protection juridique ou privé de liberté.
• Participation à tout autre essai clinique (Jardé 1 et 2) soit 1 mois avant ou pendant cette étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Recueil d'un des événements suivants évalués comme étant liés ou possiblement liés au méthotrexate : - Toute toxicité de grade V. - Toxicité non hématologique de grade IV. - Créatinine > 3 X valeur initiale. - Thrombopénie de grade IV, thrombopénie de grade III avec saignement, neutropénie de grade IV ou neutropénie de grade III avec fièvre, d'une durée > 3 jours - Retard dans l’administration du MTX > 36 heures en raison d’un effet indésirable.