Étude METROmaJX : étude de phase 1-2, en escalade de dose, randomisée, évaluant la tolérance et l’efficacité d’un traitement associant cyclophosphamide à posologie métronomique et pexa-vec (JX-594), chez des patients ayant un cancer de sein avancé ou un sarcome des tissus mous avancé.

Résumé

L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’un traitement associant cyclophosphamide à posologie métronomique et pexa-vec (JX-594), chez des patients ayant un cancer de sein avancé ou un sarcome des tissus mous avancé. Cette étude comprendra deux parties : Dans la première partie de l’étude, les patients ayant une tumeur solide localement avancée et/ou métastatique recevront du pexa-vec (JX-594), administré en perfusion intraveineuse le huitième et le vingt-deuxième jour de la première cure, puis au huitième jour de chaque cure, associé à des comprimés de cyclophosphamide administrés deux fois par jour, une semaine sur deux. Ces traitements seront répétés toutes les quatre semaines jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Dans le cadre de cette première partie, différentes doses de pexa-vec (JX-594) seront testées jusqu’à l’obtention de la dose la mieux adaptée. Dans la deuxième partie de l’étude, les patients seront répartis en 2 groupes en fonction du type de cancer : - Sarcome des tissus mous avancé : les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront un traitement comprenant du pexa-vec (JX-594), administré à la dose la mieux adaptée déterminée dans la première partie, et du cyclophosphamide. Ces traitements seront administrés selon les mêmes modalités que dans la première partie, jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Les patients du deuxième groupe recevront des comprimés de cyclophosphamide, administrés deux fois par jour, une semaine sur deux. Ce traitement sera répété toutes les quatre semaines jusqu’à la rechute ou l’intolérance. En cas de rechute, les patients du deuxième groupe pourront bénéficier du traitement du premier groupe. - Cancer de sein avancé : les patients recevront un traitement comprenant du pexa-vec (JX-594), administré à la dose la mieux adaptée déterminée dans la première partie, et du cyclophosphamide. Ces traitements seront administrés selon les mêmes modalités que dans la première partie, jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Dans le cadre d’une étude ancillaire, des prélèvements de tissu tumoral (biopsies et prélèvements sanguins) seront réalisés avant, et un mois après le début du traitement à l’étude afin d’évaluer la capacité de l’ADN tumoral circulant à prédire l’efficacité du traitement et d’identifier les biomarqueurs prédictifs de l’efficacité et de la résistance aux traitements.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF2867
• EudraCT/ID-RCB : 2014-001078-33
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02630368

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de Phase 1-2 associant le cyclophosphamide à posologie métronomique et le JX-594 dans les cancers du sein et les sarcomes des tissus mous avancés.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, en escalade de dose, randomisée et multicentrique. Cette étude comprend 2 parties : Partie 1 (tumeur solide localement avancée et/ou métastatique) : les patients reçoivent des doses croissantes de pexa-vec (JX-594) en perfusion IV à J8 et J22 de la première cure, puis à J8 de chaque cure, associées au cyclophosphamide PO, administré 2 fois par jour, une semaine sur deux. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours jusqu’à progression ou toxicité. Le pexa-vec (JX-594) est administré selon un schéma d’escalade de doses, avec 3 paliers de doses et 3 patients par palier. Partie 2 : les patients sont répartis en deux cohortes : - Cohorte A : sarcome des tissus mous avancé : les patients sont randomisés en deux bras : - Bras A : les patients reçoivent un traitement comprenant du pexa-vec (JX-594), administré à la dose recommandée déterminée en partie 1, et du cyclophosphamide. Ces traitements sont administrés selon les mêmes modalités que dans la partie 1, jusqu’à progression ou toxicité. - Bras B : les patients reçoivent du cyclophosphamide PO, 2 fois par jour, une semaine sur deux. Ce traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression ou toxicité. En cas de progression, les patients du bras B peuvent bénéficier du traitement du bras A. - Cohorte B : cancer de sein avancé : les patients reçoivent un traitement comprenant du pexa-vec (JX-594), administré à la dose recommandée déterminée dans la partie 1, et du cyclophosphamide. Ces traitements sont administrés selon les mêmes modalités que dans la partie 1, jusqu’à progression ou toxicité. Dans le cadre d’une étude ancillaire, des prélèvements de tissu tumoral (biopsies et prélèvements sanguins) sont réalisés avant et un mois après le début du traitement à l’étude afin d’évaluer la capacité de l’ADN tumoral circulant à prédire l’efficacité du traitement et d’identifier les biomarqueurs prédictifs de l’efficacité et de la résistance aux traitements.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la dose recommandée pour la partie 2, la dose maximale tolérée (MTD), le profil de tolérance et la toxicité dose-limitante (TDL) du pexa-vec (JX-594) en association avec le cyclophosphamide à posologie métronomique (partie 1). Évaluer l’activité anti-tumorale du pexa-vec (JX-594) en association avec le cyclophosphamide à posologie métronomique en termes de survie sans progression à 6 mois et réponse objective (partie 2).

Objectifs secondaires :

• Évaluer la réponse objective sous traitement (partie 1).
• Évaluer la meilleure réponse globale (partie 1 et 2).
• Évaluer la survie sans progression à 1 an et 2 ans (partie 1 et 2).
• Évaluer la survie globale à 1 an et 2 ans (partie 1 et 2).
• Évaluer la pharmacocinétique du pexa-vec (JX-594) en association avec le cyclophosphamide à posologie métronomique (partie 1).
• Analyser la pharmacodynamique des mécanismes d’action et les biomarqueurs dans le sang (marqueurs angiogéniques et immunologiques) avant et en cours de traitement (partie 1 et 2).
• Évaluer la toxicité du traitement à l’étude (NCI-CTC v4) (partie 2).
• Décrire les associations entre les niveaux d’anticorps anti-JX-594 et l’efficacité du traitement à l’étude (partie 2).
• Explorer l’association entre l’activation de la voie pRB/E2F/TK et l’efficacité du traitement à l’étude (partie 2).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeur maligne solide histologiquement confirmée (partie 1).
• Cancer de sein HER2 négatif, progressif ou en rechute après un traitement standard, confirmé histologiquement (partie 2).
• Sarcome des tissus mous progressif ou en rechute après un traitement standard, confirmé histologiquement (partie 2).
• Maladie localement avancée et/ou métastatique.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Lésions mesurables selon RECIST 1.1 en dehors de champs d’irradiation.
• Indice de performance ≤ 1 (partie 1) et <= 2 (partie 2).
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,2 x 10^9/L, hémoglobine >= 10 g/dL (transfusion sanguine autorisée), leucocytes >= 3 x 10^9/L, lymphocytes >= 1,0 x 10^9/L, plaquettes >= 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : albumine ≥ LNI, bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, phosphatase alcaline <= 2,5 x LNS (ou <= 5 en cas d’extension osseuse), transaminases <= 2,5 x LNS (ou < 5 x ULN en cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min.
• L'oxymétrie de pouls : saturation pulsée en oxygène au repos > 90%.
• Patient affilié à la sécurité sociale.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
• Test de grossesse négatif requis avant l’entrée dans l’étude.
• Patient informé des risques concernant les interactions médicamenteuses.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par chimiothérapie, immunothérapie ou par tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie dans les 3 semaines précédentes.
• Traitement antérieur par pexa-vec (JX-594) ou traitement à base d’un vecteur de la vaccine.
• Impossibilité d’interrompre un traitement par un interféron et/ou un interféron pégylaté ou par la ribavirine dans les 14 jours précédant l’administration du pexa-vec (JX-594).
• Impossibilité d’interrompre un traitement anti-hypertenseur (traitement diurétique, béta-bloquant, inhibiteur de l’angiotensine (ACE), ou antagoniste de l’aldostérone) dans les 48h avant et après chaque administration de pexa-vec (JX-594).
• Antécédent de dermopathie exfoliante sévère, nécessitant un traitement systémique de plus de 4 semaines, dans les deux dernières années.
• Métastases actives du système nerveux central.
• Antécédent d’une allergie connue à un produit de composition chimique ou biologique similaire au pexa-vec (JX-594) ou à l’un des produits de l’étude.
• Maladie cardiovasculaire active comme : maladie coronarienne significative nécessitant une angioplastie ou un stent, insuffisance cardiaque congestive dans les 12 mois précédant l’inclusion.
• Antécédent de réaction systémique sévère ou d’effet indésirable grave suite à un vaccin contre la variole.
• Maladie cirrhotique quelle qu’en soit l’étiologie.
• Antécédent d’une autre tumeur maligne, à l'exception du carcinome du col utérin in situ, ou du carcinome cutané basocellulaire ou spinocellulaire, ou d’un cancer de stade I ou II traité de façon adéquate et pour lequel le patient est actuellement en rémission complète, ou de tout autre cancer pour lequel le patient est sans maladie depuis 3 ans.
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C active.
• Toute autre maladie grave qui, selon l’investigateur, pourrait potentiellement augmenter les risques associés à la participation du patient à l’étude.
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical et aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours précédents.
• Participation antérieure à cette étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité selon l’échelle NCI CTC v4.0 et taux d’incidence de la toxicité dose-limitante (TDL) (partie 1). Survie sans progression à 6 mois et réponse objective (partie 2).