Etude "MK-0482-001" : étude de phase 1b évaluant la sécurité et la tolérance du MK-0482 chez des patients ayant un cancer du sein, cerveau, pancréas, des tissus mous ou du poumon.

Résumé

Le pembrolizumab est notamment caractérisé par son bénéfice clinique durable, qui a été démontré dans de nombreux types de tumeurs. L’association d’immunothérapies ayant des mécanismes d’action différents a le potentiel d’augmenter davantage leurs bénéfices cliniques par rapport à leur utilisation en monothérapie.<p><br></p>L'objectif de l'étude est d'évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de MK-0482 en association avec le pembrolizumab (cancer du cerveau et des tissus mous) et en association avec le pembrolizumab et la chimiothérapie (cancer du sein, du pancréas, ou du poumon).<p><br></p>La partie de l'étude qui se déroulera en France correspond à l’extension de cohortes (partie 2). Il s'agira d'évaluer davantage l’association du MK-0482 utilisé à la dose recommandée par voie intraveineuse et du pembrolizumab par voie intraveineuse avec ou sans chimiothérapie dans 5 groupes spécifiques d’un cancer (sein, cerveau, pancréas, tissus mous ou poumon).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004683
• EudraCT/ID-RCB : 2020-004089-20
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03918278

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude clinique de phase Ib d'escalade de dose, en ouvert, évaluant la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du MK-0482 en monothérapie et en association avec du Pembrolizumab chez des patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1b, multicentrique et internationale. Elle est menée en 2 parties.<p><br></p>Au cours de la partie 1, les patients reçoivent le MK-0482 (IV) en escalade de dose. La partie 2, qui se déroule en France, correspond à l’extension de cohortes et évalue davantage l’association du MK-0482 (IV) utilisé à la dose recommandée et du pembrolizumab (IV) avec ou sans chimiothérapie dans 5 cohortes spécifiques d’une tumeur (Cohorte A : cancer du sein triple négatif, Cohorte B : glioblastome, Cohorte C : adénocarcinome canalaire pancréatique, Cohorte D : sarcome des tissus mous, Cohorte E : cancer pulmonaire non à petites cellules).<p><br></p>Les patients reçoivent le traitement jusqu’à progression de la maladie, survenue d’une toxicité inacceptable, décès ou arrêt du traitement. Les patients ont une visite de suivi 30 jours après la dernière administration du traitement, et toutes les 12 semaines après l'arrêt.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la sécurité d’emploi, la tolérance et une dose recommandée de MK-0482 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la pharmacocinétique du MK-0482 administré en monothérapie et en association avec le pembrolizumab (partie 1).
• Evaluer le taux de réponse objective (critères RECIST 1.1 pour les Cohortes A, C, D et E ou RANO pour la Cohorte B).
• Evaluer la pharmacodynamie du MK-0482 en monothérapie et en association avec du pembrolizumab.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cohorte A : Diagnostic de cancer du sein triple négatif localement récidivant inopérable ou métastatique, aucun traitement systémique antérieur pour celui-ci, et tumeur exprimant PD-L1 avec un score CPS ≥ 1.
• Cohorte B : Diagnostic de glioblastome malin de grade IV (selon l’OMS), 1 traitement de première ligne standard pour un glioblastome malin, périodes de lavage comme décrit dans le protocole, KPS ≥ 80 dans les 7 jours précédant, stabilité neurologique et clinique, et statut connu de méthylation de MGMT et de l’IDH.
• Cohorte C : Diagnostic d’adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique, aucun traitement systémique antérieur pour celui-ci, et taux d’albumine ≥ 3,0 g/dl.
• Cohorte D : Diagnostic de sarcome des tissus mous localement avancé ou métastatique, 1 ligne de traitement systémique antérieure pour celui-ci et dont la maladie a progressé après ce traitement.
• Cohorte E : Diagnostic de cancer pulmonaire non à petites cellules non épidermoïde de stade IV ou récidivant non opérable, sans traitement ciblant EGFR, ALK ou ROS1 indiqué en traitement principal, et aucun traitement systémique antérieur pour celui-ci.
• Maladie mesurable (critères RECIST 1.1).
• Echantillon de tissu tumoral archivé ou récemment prélevé évaluable.
• Statut de performance ECOG de 0 à 1 dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude (sauf Cohorte B).
• Fonction organique adéquate : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 500/μl, plaquettes ≥ 100 000/μl, hémoglobine ≥ 9,0 g/dl, clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS, temps de prothrombine ≤ 1,5 x LNS.
• Si sérologie VIH positive, le VIH doit être bien contrôlé sous traitement antirétroviral.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale (France).
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Antécédents d’une seconde tumeur maligne, sauf si un traitement potentiellement curatif a été terminé et qu’aucune évidence de récidive n’a été observée depuis au moins 2 ans.
• Métastases actives connues du système nerveux central.
• Antécédent de réaction d'hypersensibilité sévère au traitement par un anticorps monoclonal et/ou à tout composant du pembrolizumab ou de MK-0482.
• Immunothérapie antérieure et avoir arrêté ce traitement du fait d’événements indésirables liés à l’immunité ≥ grade 3.
• Infection active nécessitant un traitement systématique.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité un traitement par stéroïdes ou présenter actuellement une pneumopathie.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Sérologie VIH positive avec des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman de forme multicentrique.
• Sérologie VHB ou VHC positive active connue.
• Avoir des antécédents ou des évidences actuelles de tout affection, traitement ou anomalie de laboratoire susceptibles d'interférer avec le déroulement l'étude ou la sécurité des patients.
• Antécédents connus de trouble psychiatrique ou d'abus de substances susceptibles d’interférer avec la capacité du patient à respecter les exigences de l’étude.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur, une radiothérapie définitive, y compris des agents expérimentaux, dans les 4 semaines précédentes (2 semaines pour les rayons palliatifs).
• Intervention chirurgicale majeure < 3 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Un/des traitement(s) antérieur(s) avec un autre agent ciblant ILT3.
• Diagnostic d’immunodéficience ou traitement systémique chronique par stéroïdes (>10 mg/jour d'équivalent de prednisone), ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Transplantation d’organe solide/de tissu allogénique au cours des 5 dernières années ou signes de réaction du greffon contre l’hôte.
• Traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou traitement antérieur ciblant d’autres récepteurs ou mécanismes de régulation du système immunitaire.
• Autres critères de non-inclusion spécifiques aux Cohorte A, Cohorte B, Cohorte C, Cohorte D et Cohorte E définis dans le protocole.
• Participation actuelle ou passée à une étude sur un agent expérimental, ou utilisation d'un dispositif expérimental au cours des 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité dose limitante.