Étude MK-1026-003-02 : étude de phase 2 visant à évaluer l’efficacité et la tolérance du MK-1026 chez des patients ayant des hémopathies malignes.

Résumé

Les tumeurs à lymphocytes B touchent les cellules du système immunitaire, les lymphocytes B, et représentent un besoin médical significatif non satisfait, puisque malgré les traitements actuels (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie) les risques de rechute et récidive sont important. Bien que les mécanismes précis ne soient pas tous mis en évidence, il existe des preuves d’une activité trop importante de la Tyrosine Kinase de Buton (BTK) dans ces maladies. Il s’agit d’une enzyme essentielle dans la voie de signalisation du récepteur des lymphocytes B qui fonctionne via l’activation de voies de signalisation médiatrices de la croissance, la prolifération, l’adhésion et la survie des lymphocytes B. Le traitement à l’étude le MK-1026, est un inhibiteur de la Tyrosine Kinase de Buton (BTK), son action permettrait ainsi de diminuer la prolifération et la survie de lymphocytes B malins sous-tendues par l’activité de BTK. Comparé aux traitements par inhibiteur de la BTK classiques, le mécanisme d’action du MK-1026 permet de penser qu’il induirait moins de résistance au traitement lors de son utilisation. Le but de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du MK-1026 chez des patients ayant une hémopathie maligne. Les patients présentant différentes hémopathies malignes seront traités dans la partie d’escalade de dose et de confirmation de la dose (Partie 1) et dans la partie d’expansion de cohorte (Partie 2) de l’étude. Le MK-1026 sera administré oralement une fois par jour, par cure de 4 semaines, jusqu’à progression de la maladie ou arrêt de l’étude. Tous les patients seront suivis par téléphone pour évaluer la survie globale jusqu’au décès, jusqu’au retrait du consentement ou jusqu’à la fin de l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004563
• EudraCT/ID-RCB : 2020-002324-36
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04728893

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 2 visant à évaluer l’efficacité et la tolérance du MK-1026 chez des patients atteints d’hémopathies malignes.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2, à simple bras, multicentrique. Les patients sont répartis dans différentes cohorte en fonction de leur diagnostic d'hémopathie malignes. - Cohorte A à C et I : la leucémie lymphoïde chronique et le petit lymphome lymphocytaire (LLC/LL). - Cohorte D et G : le syndrome de Richter (SR), le lymphome à cellules du manteau (LCM), le lymphome de la zone marginale (LZM), le lymphome folliculaire (LF). - Cohorte H: la macroglobulinémie de Waldenström (MW). Cette étude est divisée en 2 parties: 1 - Partie 1 (phase d'escalade de dose et de confirmation de la dose) : Les patients reçoivent une dose de MK-1026 PO une fois par jour, le traitement est répété par cure de 4 semaines, jusqu'à progression, toxicité ou arrêt de l'étude. 2 - Partie 2 (phase d'expansion de cohorte) : Les patients reçoivent la dose définie lors de la première partie de l'étude, et suivent le même protocole de traitement par cure de 4 semaines. Tous les patients sont suivis après l'arrêt du traitement par téléphone pour évaluer la survie globale jusqu’au décès, jusqu’au retrait du consentement ou jusqu’à la fin de l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance et définir une dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) et évaluer le taux de réponse objective.

Objectifs secondaires :

• Caractériser le profil pharmacocinétique.
• Évaluer le durée de réponse objective.
• Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Avoir un diagnostic confirmé de LLC/LL clairement documenté et être en rechute ou réfractaires au traitement existant.
• Pour la partie 2, (à l’exception de la Cohorte I ): les participants atteints d’un lymphome doivent fournir une biopsie de ganglion lymphatique pour l’analyse de biomarqueurs à partir d’une biopsie archivée dans un délai d’un an par rapport à la date de soumission de l’échantillon au laboratoire central à condition qu’il n’y ait pas eu de traitement intermédiaire) ou d’une biopsie nouvellement obtenue à la sélection.
• Pour la partie 2: Avoir un diagnostic confirmé et une réponse au traitement précédent de l’une des cohortes.
• Pour la partie 2: une maladie mesurable définie par au moins 1 lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins 2 dimensions par TDM spiralée. La mesure minimale doit être > 15 mm dans l’axe le plus long ou > 10 mm dans l’axe le plus court.
• Indice de performance ECOG de 0 à 2 dans les 7 jours précédant l’attribution du traitement à l’étude.
• Avoir une espérance de vie d’au moins 3 mois.
• Avoir la capacité d’avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Avoir une fonction organique adéquate.
• Abstinence de rapports hétérosexuels ou consentement à utiliser une méthode de contraception.
• Consentement éclairé écrit signé.

Critères de non inclusion :

• Sérologie VHB et VHC positive.
• Avoir des antécédents de tumeur maligne ≤ 3 ans avant la signature du consentement éclairé, à l’exception d’un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde ou d’un cancer in situ du col utérin correctement traité.
• Présenter une maladie active du SNC.
• Présenter une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Avoir des antécédents connus d’infection par le VIH.
• Avoir des antécédents ou des signes actuels d’affection, de prise d’un traitement ou d’anomalie des analyses de laboratoire susceptibles de fausser les résultats de l’étude, d’interférer avec l’inclusion du participant pendant toute la durée de l’étude ou la participation à l’étude n’est pas dans l’intérêt du participant, selon l’avis de l’investigateur de l’étude.
• Présenter un allongement de l’intervalle QTc ou autres anomalies significatives à l’ECG.
• Avoir reçu un traitement anticancéreux systémique préalable dans les 5 demi-vies ou 4 semaines (si le traitement antérieur était un anticorps monoclonal) précédant l’attribution du traitement à l’étude.
• Être actuellement traité avec: des substrats du CYP2C8, des substrats de la P-gp ou des inducteurs puissants du CYP3A.
• Participer actuellement ou avoir participé à une étude portant sur un médicament expérimental ou avoir utilisé un dispositif expérimental au cours des 4 semaines précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
• Exposition antérieure à des inhibiteurs de BTK non covalents réversibles.
• Présenter des troubles psychiatriques ou des problèmes de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la capacité du participant à se conformer aux exigences de l’étude.
• Présenter toute anormalité gastro-intestinale cliniquement significative qui pourrait altérer l’absorption.
• Présenter une hypersensibilité sévère connue (≥ grade 3) au MK-1026, à son principe actif et/ou à l’un de ses excipients.
• Être protégés par la loi, être privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative ou être hospitalisées sans consentement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité limitant la dose, évènements indésirables et taux de réponse objective.