Étude MK-1084-004 : étude de phase 3, randomisée comparant le MK-1084 associé au pembrolizumab par rapport au pembrolizumab associé à un placebo, comme traitement de première ligne, chez des patients ayant un cancer avancé du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant la mutation KRAS G12C et dont l’expression tumorale de PD-L1 est ≥ 50% 

Résumé

Le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) est la forme la plus courante de cancer du poumon. Chez certains patients, des mutations génétiques spécifiques, comme KRAS G12C, sont impliquées dans la croissance des cellules cancéreuses. Ces patients peuvent également présenter une forte expression de PD-L1, un marqueur qui peut influencer la réponse à l’immunothérapie. Bien que le pembrolizumab, un traitement immunothérapeutique, soit déjà utilisé dans ce contexte, son efficacité pourrait être renforcée par l’ajout d’un traitement ciblé.
Cette étude clinique de phase 3 évalue l’efficacité et la sécurité d’un nouveau médicament oral, le MK-1084, associé au pembrolizumab, par rapport au pembrolizumab seul, chez des patients ayant un CBNPC avancé, porteurs de la mutation KRAS G12C et ayant un taux élevé de PD-L1.
Les patients seront répartis de façon aléatoire entre 2 groupes.
Dans le groupe 1, les patients recevront le MK-1084 1 fois par jour associé au pembrolizumab toutes les 3 semaines.
Dans le groupe 2, les patients recevront un placebo 1 fois par jour, associé au même traitement par pembrolizumab.
En cas de progression du cancer, un traitement complémentaire par pembrolizumab seul peut être proposé.
Une visite de fin de traitement sera réalisée environ 30 jours après l’arrêt des médicaments à l’étude.
Des visites de suivi toutes les 6 à 12 semaines seront programmées pour réaliser des examens d’imagerie selon la situation du patient.
Un suivi à distance (contact téléphonique) sera ensuite réalisé environ toutes les 12 semaines pour surveiller l’état de santé des participants.
Les objectifs principaux sont de comparer l’évolution de la maladie et la durée de vie globale entre les deux groupes.
Au total, 600 patients seront inclus dans 159 centres à travers le monde, dont 5 en France.

Population cible

• Type de cancer : Cancer du poumon non à petites cellules.
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005738
• EudraCT/ID-RCB : 2023-507776-42-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06345729, https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-507776-42-00

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Oui
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase 3 multicentrique randomisée en double aveugle comparant le MK-1084 associé au pembrolizumab versus le pembrolizumab plus placebo en première ligne de traitement chez des participants atteints d'un cancer avancé du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant la mutation KRAS G12C et dont l’expression tumorale de PD-L1 est ≥ 50% 

Résumé à destination des professionnels : Cette étude de phase 3, multicentrique, randomisée et en double aveugle, évalue l’efficacité et la sécurité du MK-1084 en association avec le pembrolizumab comparativement au pembrolizumab associé à un placebo en première ligne de traitement chez des patients ayant un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) avancé, porteurs de la mutation KRAS G12C et présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 50 %. Les patients sont randomisés pour recevoir l’un des deux schémas thérapeutiques suivants : - Bras A : les patients reçoivent le MK-1084 PO, tous les jours, associé au pembrolizumab IV à J1 de chaque cure de 21 jours. - Bras B : les patients reçoivent un placebo PO, associé au même schéma de pembrolizumab. Un retraitement par pembrolizumab seul (jusqu’à 17 cures supplémentaires) est possible en cas de progression tumorale après le traitement initial. Une visite de fin de traitement est réalisée environ 30 jours après l’arrêt des médicaments à l’étude. Des visites de suivi toutes les 6 à 12 semaines sont programmées pour réaliser des examens d’imagerie selon la situation du patient. Un suivi à distance (contact téléphonique) est ensuite réalisé environ toutes les 12 semaines pour surveiller l’état de santé des participants.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la combinaison de MK-1084 + pembrolizumab par rapport au placebo + pembrolizumab en ce qui concerne la survie sans progression (SSP) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1) par un examen central indépendant en aveugle (BICR). Comparer la combinaison de MK-1084 + pembrolizumab par rapport au placebo + pembrolizumab en ce qui concerne la survie globale (SG).

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse objective et la durée de la réponse.
• Déterminer le nombre de participants ayant subi un ou plusieurs événements indésirables et le nombre de participants qui interrompent le traitement de l'étude en raison d'un événement indésirable.
• Etudier la variation par rapport à la valeur initiale du score combiné de l'état de santé global (élément 29) et de la qualité de vie (élément 30) du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30).
• Evaluer l'évolution du score de fonctionnement physique (éléments 1 à 5) du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) par rapport à la valeur initiale.
• Etudier la variation par rapport à la valeur initiale du score de fonctionnement des rôles (éléments 6 et 7) du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30).
• Etudier la variation par rapport à la valeur initiale du score de dyspnée (élément 8) du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30).
• Etudier la variation par rapport à la valeur initiale du score de toux (élément 31) du questionnaire sur la qualité de vie spécifique au cancer du poumon (EORTC QLQ-C13) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer.
• Etudier la variation par rapport à la valeur initiale du score de douleur thoracique (élément 40) du questionnaire sur la qualité de vie spécifique au cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer.
• Déterminer le temps de détérioration (TTD) dans le questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30), score combiné de l'état de santé global (élément 29) et de la qualité de vie (élément 30).
• Déterminer le temps de détérioration (TTD) dans le questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) Score de fonctionnement physique (éléments 1 à 5).
• Déterminer le temps de détérioration (TTD) dans le questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer - Core 30 (EORTC QLQ-C30) - Score de fonctionnement des rôles (éléments 6 et 7).
• Déterminer le temps de détérioration (TTD) dans le questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer - Core 30 (EORTC QLQ-C30) Score de dyspnée (élément 8).
• Déterminer le temps de détérioration (TTD) dans le questionnaire sur la qualité de vie spécifique au cancer du poumon (EORTC QLQ-C13) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer, score de la toux (élément 31).
• Déterminer le temps de détérioration (TTD) dans le questionnaire sur la qualité de vie spécifique au cancer du poumon (EORTC QLQ-C13) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer, score relatif à la douleur thoracique (élément 40).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic de cancer du poumon non à petites cellules CBNPC confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Maladie mesurable (RECIST 1.1).
• Patient ayant récemment reçu un diagnostic de CPNPC de stade 4 selon le manuel de stadification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), version 8.
• Tissu tumoral qui démontre l'expression de PD-L1 dans ≥ 50 % des cellules tumorales.
• Tissu tumoral qui démontre la présence de la mutation KRAS G12C.
• Statut ECOG ≤1, dans les 7 jours précédant la randomisation.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Patients susceptibles de recevoir de la trifluridine-tipiracil doivent pouvoir avaler des médicaments par voie orale.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Diagnostic du cancer du poumon à petites cellules.
• Patient présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin active nécessitant un traitement immunosuppresseur ou des antécédents clairs de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
• Antécédents connus de syndrome paranéoplasique neurologique ou est atteint d'un syndrome paranéoplasique neurologique actif.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Maladie cardiovasculaire ou une maladie cérébrovasculaire importante et non contrôlée.
• Patient considéré comme présentant un risque médical élevé en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé ou d'une maladie systémique bénigne.
• Patient présentant un ou plusieurs des signes/affections ophtalmologiques.
• Patient incapable d’avaler des médicaments administrés par voie orale ou souffre d’un trouble gastro-intestinal affectant l’absorption.
• Patient ayant reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur pour leur CPNPC métastatique.
• Patient ayant reçu un traitement antérieur avec un agent anti-mort cellulaire programmée-1 (anti-PD-1), anti-ligand de mort cellulaire programmée-1 (anti-PD-L1) ou anti-PD-L2, ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur dans les 12 mois précédant le diagnostic de CPNPC métastatique.
• Patient ayant reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.
• Patient ayant reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude.
• Patient ayant reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'étude.
• Patient présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement chronique par stéroïdes systémiques (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Antécédents de pneumopathie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou présentant actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
• Sérologie VHB positive.
• Patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.
• Histoire de la greffe allogénique de tissus/organes solides.
• Patient n'ayant pas complètement récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Femme enceinte ou allaitante.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression (SSP). Survie global (SG).