Etude MK-6482-015 : étude de phase 2, évaluant l'efficacité et l'innocuité du belzutifan (MK-6482, anciennement PT2977) administré seul, chez des patients ayant un phéochromocytome/paragangliome avancé (PPGL), une tumeur neuroendocrinienne pancréatique (pNET) ou une tumeur associée à la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL).

Résumé

Le belzutifan est un inhibiteur du HIF-2α, qui est utilisé dans le traitement de la maladie de von Hippel-Lindau, une affection génétique rare qui prédispose les individus à développer divers types de tumeurs, notamment des tumeurs rénales et du système nerveux central. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et l'innocuité du belzutifan (MK-6482, anciennement PT2977) en monothérapie chez des participants atteints de phéochromocytome/paragangliome avancé (PPGL), de tumeur neuroendocrine pancréatique (pNET), de tumeurs associées à la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL), de tumeur stromale gastro-intestinale avancée (wt GIST) ou de tumeurs solides avancées présentant des altérations génétiques liées à HIF-2α. Tous les patients recevront le belzutifan par voie orale une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou arrêt de l’étude. Les patients seront répartis en différentes cohortes en fonction de leur type de tumeurs.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 12 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004672
• EudraCT/ID-RCB : 2020-005028-13
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04924075

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Belzutifan (MK-6482, Formerly PT2977) Monotherapy in Participants With Advanced Pheochromocytoma/Paraganglioma (PPGL), Pancreatic Neuroendocrine Tumor (pNET), or Von Hippel-Lindau (VHL) Disease-Associated Tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent le belzutifan PO, à la même dose, une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou arrêt de l’étude. Les patients sont répartis en différentes cohortes en fonction de leur type de tumeur.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse objective tel qu'évalué par l'examen central indépendant en aveugle (BICR).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la durée de réponse telle qu'évaluée par le BICR.
• Evaluer le délai de réponse tel qu'évalué par BICR.
• Evaluer le taux de contrôle des maladies tel qu'évalué par le BICR.
• Evaluer la survie sans progression telle qu'évaluée par BICR.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le nombre de participants ayant subi des événements indésirables (EI).
• Evaluer le nombre de participants ayant arrêté le médicament à l'étude en raison d'un EI.
• Evaluer le délai avant la chirurgie.

Critères d’inclusion :

• Age > 12 ans.
• Critère cohorte A1: Phéochromocytome/Paragangliome (PPGL):
• A un diagnostic histopathologique documenté (rapport local) de phéochromocytome ou de paragangliome Remarque : Les participants sont autorisés à recevoir un traitement en première intention lorsqu'une option de traitement satisfaisante n'existe pas et si les participants ne sont pas candidats à une chimiothérapie systémique ou ont refusé une telle thérapie. Il n’y a aucune limite quant au nombre de thérapies systémiques antérieures.
• A une maladie localement avancée ou métastatique qui ne se prête pas à une intervention chirurgicale ou à un traitement à visée curative.
• A une tension artérielle correctement contrôlée définie comme une pression artérielle ≤ 150/90 mm Hg (≤ 135/85 mm Hg pour les adolescents) et sans changement dans les médicaments antihypertenseurs (pour les participants souffrant d'hypertension concomitante) pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Critère cohorte A2 : Tumeur neuroendocrine pancréatique (pNET):
• A un diagnostic histopathologique ou cytopathologique documenté (rapport local) de grade bien différencié, faible ou intermédiaire (pNET G1 ou G2 selon la classification et le classement 2017 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)) pNET.
• Souffre d’une maladie localement avancée ou d’une maladie métastatique.
• Ne se prête pas à la chirurgie, à la radiothérapie, aux thérapies locorégionales ou à la modalité combinée de tels traitements à visée curative.
• Progression de la maladie connue pendant ou après au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur comprenant un agent ciblé approuvé tel que l'évérolimus ou le sunitinib. Les participants qui ont reçu > 3 thérapies systémiques antérieures seront plafonnés à ≤ 20 % de la cohorte.
• Critère pour les participants aux cohortes A1, A2 et PPGL/pNET de la cohorte D:
• La maladie a progressé au cours des 12 derniers mois suivant le dépistage.
• Présente une maladie mesurable selon RECIST 1.1 par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) telle qu'évaluée par l'investigateur du site local/évaluation radiologique et vérifiée par BICR.
• Les lésions irradiées ou traitées avec des thérapies locorégionales ne doivent pas être utilisées comme lésions cibles à moins qu'elles ne démontrent clairement une croissance depuis la fin de l'irradiation.
• Les lésions métastatiques situées dans le cerveau ne sont pas considérées comme mesurables et doivent être considérées comme des lésions non ciblées.
• Seules les lésions de l'indication principale de la cohorte peuvent être évaluées pour leur mesurabilité ; d'autres lésions néoplasiques seront documentées par l'investigateur et ces informations fournies aux évaluateurs indépendants pour garantir que ces lésions ne sont pas incluses dans l'évaluation RECIST.
• Les participants adolescents (âgés de 12 à 17 ans) doivent peser 40 kilogrammes (kg) ou plus.
• Critère pour la cohorte B1 : tumeurs associées à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL):
• Avoir un diagnostic de maladie VHL tel que déterminé par un test de la lignée germinale (altération documentée du gène germinal du VHL) localement et/ou un diagnostic clinique.
• Avoir au moins 1 PPGL ou pNET mesurable selon RECIST 1.1 par tomodensitométrie ou IRM, tel qu'évalué par l'investigateur du site local/évaluation radiologique et vérifié par BICR.
• Les participants de Chine ou du Japon définis comme des participants d'origine chinoise ou japonaise résidant respectivement en Chine continentale ou au Japon au moment de la sélection, doivent avoir au moins 1 RCC ou PPGL ou pNET mesurable selon RECIST 1.1 tel qu'évalué par l'investigateur du site local/évaluation radiologique et vérifié par BICR.
• Doit être âgé de ≥18 ans.
• Critère pour la cohorte B1 avec PPGL:
• Ne doit pas avoir de phéochromocytome > 5 cm ou de paragangliome > 4 cm nécessitant une intervention chirurgicale immédiate.
• Avoir une tension artérielle correctement contrôlée définie comme une pression artérielle ≤ 150/90 mm Hg et sans changement de médicaments antihypertenseurs (pour les participants souffrant d'hypertension concomitante) pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Ne doit pas avoir de PPGL métastatique ou localement avancé et non résécable.
• La présence concomitante de tumeurs associées à la maladie VHL est autorisée tant qu'elles ne nécessitent pas de chirurgie ou d'intervention immédiate.
• Critère pour les participants de la cohorte B1 avec pNET :
• Ne doit pas avoir de lésion(s) située(s) dans la tête du pancréas ; elle doit mesurer > 2 cm et nécessiter une intervention chirurgicale immédiate.
• Ne doit pas avoir de lésion(s) située(s) dans le corps ou la queue du pancréas ; elle doit mesurer > 3 cm et nécessiter une intervention chirurgicale immédiate.
• Ne doit pas avoir de pNET localement avancé, non résécable ou métastatique.
• La présence concomitante de tumeurs associées à la maladie VHL est autorisée tant qu'elles ne nécessitent pas de chirurgie ou d'intervention immédiate.
• Pour les participants de la cohorte B1 atteints d'un carcinome rénal (CCR) :
• Ne doit pas présenter de lésion(s) > 3 cm nécessitant une intervention chirurgicale immédiate.
• Ne doit pas avoir de RCC métastatique.
• La présence concomitante de tumeurs associées à la maladie VHL est autorisée tant qu'elles ne nécessitent pas de chirurgie ou d'intervention immédiate.
• Critère pour les participants de la cohorte C avec GIST (poids) :
• A un diagnostic histopathologique documenté de GIST.
• Rapport de test local documentant l'absence de mutations sensibilisantes dans le récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA) et le récepteur tyrosine kinase (c-KIT).
• A une maladie localement avancée ou métastatique qui ne se prête pas à une intervention chirurgicale ou à un traitement à visée curative.
• Pour les participants de la cohorte D atteints de tumeurs solides avancées présentant des altérations génétiques liées à HIF-2α :
• Rapport de test local documentant les mutations germinales ou somatiques dans au moins un des gènes liés à HIF-2α.
• A une tumeur solide localement avancée ou métastatique qui ne se prête pas à une intervention chirurgicale ou à un traitement à visée curative.
• A progressé pendant/après le traitement standard pour une maladie avancée/métastatique.
• Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins 7 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude : S'abstenir de tout rapport hétérosexuel comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent OU accepter d'utiliser une contraception à moins qu'une azoospermie soit confirmée.
• Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte ou si elle n’allaite pas, et si elle est en âge de procréer elle doit utiliser une méthode contraceptive très efficace ou s’abstenir de tout rapport sexuel jusqu’à au moins 30 jours après la dernière dose de l’intervention.
• Soumettre un échantillon de tissu tumoral archivé ou une biopsie par carotte ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale (non irradiée auparavant). Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés si la lésion est accessible et qu'une biopsie n'est pas cliniquement contre-indiquée.
• Possède un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, tel qu'évalué dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• A une fonction organique adéquate.
• A une espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Critère pour tous les patients : Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Est incapable d’avaler un médicament administré par voie orale ou présente un trouble pouvant affecter l’absorption du belzutifan.
• A des antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif ait été complété sans signe de malignité pendant 2 ans, avec les exceptions suivantes :L'exigence de temps ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.
• Les participants ayant des antécédents de maladie VHL (mutation germinale du VHL documentée par un rapport de test local ou avec un diagnostic clinique) seront autorisés à condition que les lésions concomitantes (autres que le type de tumeur évalué, comme PPGL pour la cohorte A1 et pNET pour la cohorte A2) soient localisées sans nécessité immédiate d'une intervention. Les participants de la cohorte D atteints de la maladie VHL ne seront pas éligibles.
• Des antécédents de résection(s) chirurgicale(s) pour des tumeurs localisées concomitantes associées à la maladie VHL sont autorisés à condition qu'il n'y ait pas d'antécédents de maladie métastatique due à des tumeurs concomitantes ; les antécédents de traitement systémique pour les tumeurs concomitantes seront exclus.
• Les participants ayant des antécédents d'autres syndromes génétiques (tels que ceux présentant une mutation germinale des gènes de la sous-unité succinate déshydrogénase (SDHx) ou une néoplasie endocrinienne multiple/NEM) seront autorisés à condition qu'ils présentent des tumeurs concomitantes (en dehors de l'organe affecté dans la cohorte A1, la cohorte A2, C et D). respectivement) sont localisés et ne nécessitent pas d’intervention immédiate ; des antécédents de maladie métastatique dans des tumeurs concomitantes ou des antécédents de traitement systémique pour des tumeurs concomitantes seront exclus.
• Les participants de la cohorte B1 présentant un hémangioblastome concomitant du système nerveux central (SNC) ne doivent pas nécessiter de chirurgie ou d'intervention immédiate et ne doivent pas être à risque de complications neurologiques imminentes.
• Les participants de la cohorte B1 présentant des angiomes rétiniens/hémangioblastomes rétiniens concomitants ne doivent pas nécessiter d'intervention immédiate.
• Les participants de la cohorte B1 présentant des tumeurs concomitantes ne doivent pas nécessiter de chirurgie ou d'intervention immédiate.
• A des métastases connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
• Souffre d'une maladie cardiaque cliniquement significative, notamment d'un angor instable, d'un infarctus aigu du myocarde, d'un pontage artériel (PAC) ou d'une angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) ≤ 6 mois à compter du jour 1 de l'administration du médicament à l'étude, ou d'un cœur congestif de classe III ou IV de la New York Heart Association. échec. Hypertension concomitante non contrôlée définie comme une pression artérielle > 150/90 mm de mercure (Hg) malgré des médicaments antihypertenseurs optimaux dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Présente l'un des éléments suivants : Une lecture de l'oxymètre de pouls <92 % au repos, ou nécessite un supplément d'oxygène intermittent, ou nécessite un supplément d'oxygène chronique.
• Présente un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec les exigences de l'étude.
• A subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• A reçu un traitement antérieur (à l'exception des analogues de la somatostatine pour les participants à pNET) par chimiothérapie, thérapie ciblée, produits biologiques ou autre thérapie expérimentale au cours des 4 dernières semaines avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• A déjà reçu des thérapies locorégionales ou une radiothérapie au cours des 4 dernières semaines avant la première dose d'intervention à l'étude.
• A reçu un traitement antérieur par thérapie par radionucléides par récepteurs peptidiques (PRRT)/thérapie par radionucléides (comme le 177Lu-Dotatate) ou autre thérapie radiopharmaceutique au cours des 12 dernières semaines avant le screening (pour les participants atteints de pNET).
• Pour les participants atteints de PPGL, A reçu un traitement par méta-iodobenzylguanidine (MIBG) ou un autre traitement radiopharmaceutique au cours des 12 dernières semaines avant le screening.
• A reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de HIF-2α (y compris le belzutifan).
• Présente une hypersensibilité connue au traitement à l'étude et/ou à l'un de ses excipients.
• Présente des toxicités résultant de thérapies locorégionales ou systémiques antérieures ou de tout autre traitement qui n'est pas récupéré selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) ≤Grade 1 (à l'exception de l'alopécie).
• A reçu des facteurs de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) ou érythropoïétine recombinante (EPO) ≤ 28 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Reçoit actuellement de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) qui ne peuvent être interrompus pendant la durée de l'étude.
• Est actuellement inscrit et reçoit un traitement à l'étude, a été inscrit à une étude sur un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines (28 jours) avant la première intervention à l'étude.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Sérologie positive au VIH, VHB ou VHC.
• Pour la cohorte A2, présente une histologie tumorale compatible avec un pNET peu différencié, un carcinome neuroendocrinien ou une tumeur neuroendocrine (TNE) d'origine non pancréatique.
• Pour la cohorte A2, les participants qui présentent des symptômes incontrôlés de pNET fonctionnels à l'entrée dans l'étude.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
• Pour les participants de la cohorte B1, maladie métastatique identifiée lors du dépistage.
• Pour les participants des cohortes C et GIST, saignements actifs cliniquement significatifs (tels que saignements gastro-intestinaux [GI]), perforation, obstruction et autres complications liées à la maladie, nécessitant une intervention chirurgicale d'urgence.
• Pour les participants de la cohorte D, la maladie VHL est exclusive.