Etude MK-7902 – LEAP-009 : étude de phase 2, randomisée évaluant la sécurité d’emploi et l’efficacité du lenvatinib associé au pembrolizumab par rapport à une chimiothérapie standard et par rapport au lenvatinib seul, chez des patients ayant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique qui a progressé après un traitement aux sels de platine et une immunothérapie.

Résumé

<p>Les cancers de la tête et du cou sont le plus souvent de type épidermoïde c’est-à-dire qu’ils se développent au niveau d’un type de tissu cutané que l’on retrouve notamment dans l’épiderme de la peau et dans les muqueuses de la tête et du cou.&nbsp; Lorsqu’ils sont détectés précocement et immédiatement traités, les cancers des muqueuses de la tête et du cou peuvent être guéris. Les traitements les plus utilisés, seuls ou en combinaison, sont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées.&nbsp;</p> <p>Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le lenvatinib empêche la formation de nouveau vaisseaux sanguin à partir de vaisseaux préexistants, on parle d’angiogenèse. L’angionénèse est essentielle à la croissance tumorale et aux métastases. Le docétaxel et le paclitaxel sont des chimiothrapies qui empêchent la prolifération des cellules canéreuses. Le cétuximab est un anticorps monoclonal spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique et va bloquer la croissance de la tumeur. La capécitabine est une chimiothérapie qui perturbe la synthèse d’ADN, bloque la prolifération des cellules cancéreuse et entraine la mort de ces dernières.&nbsp; L’objectif de cette étude est de comparer la sécurité d’emploi et l’efficacité du lenvatinib associé au pembrolizumab au traitement de chimiothérapie recommandé et au lenvatinib en monothérapie chez des patients ayant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique qui a progressé après un traitement aux sels de platine et une immunothérapie.</p> <p>Les patients seront répartis de façon aléatoire en 3 groupes.&nbsp;</p> <p>Les patients du 1er groupe recevront du pembrolizumab toutes les 3 semaines et du lenvatinib tous les jours.&nbsp;</p> <p>Les patients du 2ème groupe recevront du docétaxel toutes les 3 semaines ou du paclitaxel 1 fois par semaine pendant 3 semaines ou du cétuximab 1 fois par semaine pendant 3 semaines ou de la capécitabine 2 fois par jour pendant 14 jours. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines.</p> <p>Les patients du 3ème groupe recevront du lenvatinib tous les jours.</p> <p>Les traitements seront poursuivis jusqu’à la rechute ou intolérance inacceptable.</p>

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4312
• EudraCT/ID-RCB : 2019-000569-19
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04428151

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : <p>Etude clinique de phase 2, randomisée, en ouvert, à trois bras, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du lenvatinib (E7080/MK7902) en association avec le pembrolizumab (MK3475) par rapport au traitement de chimiothérapie recommandé et au lenvatinib en monothérapie chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent/métastatique (CETC R/M) ayant progressé après un traitement aux sels de platine et une immunothérapie (inhibiteurs PD-1/PD-L1) (LEAP-009).</p>

Résumé à destination des professionnels : <p>Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.</p> <p>Les patients sont randomisés en 3 bras :&nbsp;</p> <p>- Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du pembrolizumab IV toutes les 3 semaines et du lenvatinib PO tous les jours.</p> <p>- Bras B (comparateur) : les patients reçoivent du docétaxel IV toutes les 3 semaines ou du paclitaxel IV à J1, J8 et J15 de chaque cure ou du cétuximab IV à J1, J8 et J15 de chaque cure ou de la capécitabine PO 2 fois par jour de J1 à J14 de chaque cure.</p> <p>- Bras C (expérimental) : les patients reçoivent du lenvatinib PO tous les jours.</p> <p>Les traitements sont poursuivis jusqu’à la progression de la maladie ou toxicité inacceptable.</p>

Objectif(s) principal(aux) : Comparer le taux de réponse objective.

Objectifs secondaires :

• Comparer survie sans progressionelon les critères RECIST 1.1.
• Comparer survie globale.
• Évaluer la de durée de réponse.
• Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique confirmé histologiquement, de la cavité buccale, de l’oropharynx, de l’hypopharynx et/ou du larynx et considéré comme incurable par les traitements locaux.
• Progression de la maladie à tout moment pendant ou après un traitement par un schéma contenant un sel de platine avec ou sans cétuximab.
• Progression de la maladie pendant ou après un traitement par un anticorps monoclonal anti-PD-1/PD-L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d’autres inhibiteurs de point de contrôle ou d’autres traitements.
• Examen d’imagerie préalable à l’étude confirmant une progression de la maladie sur la base de l’examen de l’investigateur d’au moins 2 clichés antérieurs à l’étude selon les critères RECIST 1.1, après l’instauration du traitement avec un inhibiteur de PD-1/PD-L1.
• Résultats documentés pour l’analyse du statut HPV dans le cas d’un cancer de l’oropharynx, définis par un test immunohistochimique (IHC) de la protéine p16 à l’aide du test d’histologie CINtec® p16 et un seuil de 70 %. Si le statut HPV a déjà été testé selon cette procédure, aucun nouveau test n’est nécessaire.
• Avoir fourni un échantillon de tissu pour l’analyse des biomarqueurs de PD-L1 provenant d’une biopsie au trocart ou d’une biopsie-exérèse (l’aspiration à l’aiguille fine n’est pas adéquate) non irradié auparavant. Des échantillons répétés peuvent être nécessaires si le tissu adéquat n’est pas fourni. Une biopsie nouvellement obtenue (dans les 90 jours précédant le début du traitement de l’étude) est vivement conseillée, mais un échantillon archivé est acceptable.
• Maladie mesurable par scanner ou IRM sur la base des critères RECIST 1.1. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme étant mesurables si leur progression a été démontrée.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS) dans les 7 jours précédent la première dose du traitement à l’étude.
• Tension artérielle (TA) correctement contrôlée avec ou sans traitements antihypertenseurs.
• Fonction adéquate des organes.
• Protéinurie ≤ 1g/24h.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Carcinome du nasopharynx, des glandes salivaires, d’origine primaire inconnue ou de type histologique non épidermoïde pour ce qui est des tumeurs primaires.
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients atteints de métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer s’ils sont stables sur le plan radiologique (c.-à-d. s’ils ne présentent aucun signe de progression) pendant au moins 4 semaines selon les examens d’imagerie répétés (il est important de noter que l’imagerie répétée doit être réalisée pendant la période de sélection de l’étude), s’ils sont stables sur le plan clinique et s’ils ne nécessitent aucun traitement par corticoïdes pendant au minimum 14 jours avant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
• Maladie adéquate pour un traitement local à visée curative.
• Maladie qui progresse rapidement (saignement, douleur non contrôlée au niveau de la tumeur) d’après l’opinion de l’investigateur traitant.
• Preuves radiologiques d’une invasion ou d’une infiltration des vaisseaux sanguins majeurs ou d’une tumeur qui démontre une culée ou un encastrement de > 90 degrés d’un vaisseau sanguin majeur.
• Antécédents de ré-irradiation de tout site de la tête et du cou, y compris les ganglions lymphatiques cervicaux, infraclaviculaires ou supraclaviculaires pour le cancer de la tête et du cou.
• Symptômes ou signes de saignement tumoral actif dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Ulcération et/ou une fongosité de la maladie à la surface de la peau.
• Antécédent de pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes systémiques ou une pneumopathie/maladie interstitielle des poumons en cours.
• Présenter une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Déficit immunitaire.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d. utilisation d’agents modificateurs de la maladie, de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs).
• Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• Antécédents connus d’hépatite B (définie par l’antigène de surface de l’hépatite B [AgHBs] réactif) ou d’infection active connue par le virus de l’hépatite C (VHC ; définie par la détection de l’ARN du VHC [qualitatif]).
• Avoir des antécédents d’affection ou d’intervention gastro-intestinale qui pourrait, de l’avis de l’investigateur, avoir un impact sur l’absorption du médicament à l’étude administré par voie orale.
• Tuberculose active.
• Autre tumeur maligne connue qui progresse ou qui a nécessité un traitement systémique actif au cours des 3 dernières années.
• Allongement de l’intervalle QTc (calculé à l’aide de la formule de Fridericia) jusqu’à > 480 ms.
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à l’intervalle normal de l’établissement (ou du laboratoire local), telle que déterminée par une ventriculographie isotopique (MUGA) ou une échocardiographie (ECHO).
• Traitement chronique systémique par corticoïdes (avec des doses supérieures à 10 mg par jour d’équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l’administration de la première dose du médicament à l’étude.
• Avoir déjà reçu un traitement par lenvatinib en monothérapie ou en association avec un inhibiteur de PD1/PD-L1 ou d’autres traitements.
• Avoir déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à base de petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l’étude ou ne pas s’être rétabli (c.-à-d. retour à un grade ≤ 1 ou à la valeur de référence) d’événements indésirables dus à un agent administré précédemment.
• Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu de l’intervention de l’étude. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux par voie intranasale (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Avoir déjà été traité avec 4 schémas systémiques ou plus administrés pour une maladie récurrente ou métastatique.
• Participer ou avoir participé à une étude sur un médicament expérimental et avoir reçu un traitement à l’étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l’étude.
• Avoir reçu une greffe de tissu allogénique/d’organe solide.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose des traitements à l’étude.
• Antécédents de contre-indication ou présenter une hypersensibilité sévère à l’un des composants du pembrolizumab (grade ≥ 3), du lenvatinib ou de la chimiothérapie recommandée.
• Antécédents ou des preuves actuelles d’une affection, d’un traitement ou d’une anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l’étude, d’interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l’étude ou de ne pas être dans le meilleur intérêt du patient, selon l’avis de l’investigateur traitant.
• Troubles psychiatriques ou des problèmes de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération pour les exigences de l’étude.
• Difficultés à avaler des gélules ou à ingérer une suspension soit par voie orale, soit par une sonde nasogastrique,soit par une sonde de gastrostomie.
• Sérologie VIH, VHB, VHC positive.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective.