Etude MK1308A-008 : étude de phase 2, randomisée, visant à évaluer le MK-1308A (quavonlimab (MK-1308)/Pembrolizumab co-formulé) par rapport à d'autres traitements, chez des patients ayant un cancer colorectal de stade IV présentant une instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou une défaillance dans le système de réparation de l’ADN (dMMR).

Résumé

Le cancer colorectal est un cancer qui se développe dans le côlon (gros intestin) ou dans le rectum, des parties du système digestif. Un cancer colorectal de stade IV présentant une instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou une défaillance dans le système de réparation de l'ADN (dMMR) est une forme avancée de cancer colorectal caractérisée par des altérations génétiques spécifiques qui peuvent favoriser le développement des cellules cancéreuses. Le pembrolizumab est un traitement d’immunothérapie utilisé dans le traitement de plusieurs types de cancer. Il s’agit d’un inhibiteur de point de contrôle PD-1. Le pembrolizumab fonctionne en bloquant l'action de la protéine PD-1 sur les cellules immunitaires, ce qui permet au système immunitaire de mieux reconnaître et combattre les cellules cancéreuses. En d'autres termes, il libère les freins du système immunitaire pour qu'il puisse cibler plus efficacement les cellules cancéreuses. Le quavonlimab est un anticorps dirigé contre le CTLA-4, une protéine point de contrôle, favorisant ainsi la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Le favezelimab est un anticorps dirigé contre le LAG-3, un récepteur qui régule l’activité des cellules immunitaires qui est coexprimé avec PD-1. Le vibostolimab est un anticorps dirigé contre la protéine TIGIT, impliquée elle aussi dans l’activité immunitaire, qui contribue à l’environnement immunosuppresseur tumoral. Le MK-4830 est anticorps dirigé contre le récepteur ILT4, un immunosuppresseur. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité du pembrolizumab associé à plusieurs molécules d’immunothérapie chez des patients ayant un cancer colorectal de stade IV présentant une instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou une défaillance dans le système de réparation de l’ADN (dMMR). Les patients seront repartis aléatoirement en 5 groupes. Les patients du 1er groupe recevront le pembrolizumab par voie intraveineuse (IV) toutes les 6 semaines (toutes les 6 semaines) pendant environ 2 ans. Les patients du 2ème groupe recevront du pembrolizumab/quavonlimab co-formulé toutes les 6 semaines pendant environ 2 ans. Les patients 3ème groupe recevront du pembrolizumab/favezelimab co-formulé toutes les 3 semaines (toutes les 3 semaines) pendant environ 2 ans. Les patients 4ème groupe recevront du pembrolizumab/vibostolimab co-formulé toutes les 3 semaines pendant environ 2 ans. Les patients 5ème groupe recevront le pembrolizumab plus du MK-4830 toutes les 3 semaines pendant environ 2 ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004656
• EudraCT/ID-RCB : 2020-005114-18
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04895722

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 2, Multicenter, Multi Arm, Study to Evaluate MK-1308A (Co-formulated Quavonlimab (MK-1308)/Pembrolizumab) Versus Other Treatments in Participants With Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Stage IV Colorectal Cancer: (MK-1308A-008).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée en ouvert et multicentrique. Les patients sont randomisés en 5 bras d’étude. - Bras comparateur actif : Les participants reçoivent le pembrolizumab par voie intraveineuse (IV) toutes les 6 semaines (toutes les 6 semaines) pendant environ 2 ans. - Bras expérimental 1 : Les participants reçoivent du pembrolizumab/quavonlimab co-formulé toutes les 6 semaines pendant environ 2 ans. - Bras expérimental 2 : Les participants reçoivent du pembrolizumab/favezelimab co-formulé toutes les 3 semaines (toutes les 3 semaines) pendant environ 2 ans. - Bras expérimental 3 : Les participants reçoivent du pembrolizumab/vibostolimab co-formulé toutes les 3 semaines pendant environ 2 ans. - Bras expérimental 4 : Les participants reçoivent le pembrolizumab plus du MK-4830 toutes les 3 semaines pendant environ 2 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse objective selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1), tel qu'évalué par la revue centrale indépendante en aveugle (BICR).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la durée de réponse selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par BICR et telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Evaluer la survie sans progression (SSP) selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par BICR et telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Evaluer le taux de réponse objective tel qu'évalué par l'investigateur.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le nombre de participants ayant subi un évènement indésirable.
• Evaluer le nombre de participants abandonnant le traitement à l'étude à cause d'un évènement indésirable.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome CRC de stade IV (tel que défini par l'American Joint Committee on Cancer [AJCC] version 8).
• Un dMMR/MSI-H confirmé localement.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Les patientes sont éligibles pour participer si elles ne sont pas enceintes ou qui allaitent, et si elles ne sont pas une femme en âge de procréer (WOCBP), ou si un WOCBP utilise ensuite une méthode contraceptive très efficace ou qui est abstinente sur une base à long terme et persistante, pendant la période d'intervention et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par le site et vérifiée par BICR.
• Soumettre un échantillon d'archives (dans les 5 ans suivant le dépistage) ou un échantillon de tissu tumoral nouvellement obtenu qui n'a pas été irradié auparavant ; Les blocs fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames.
• Fonction organique adéquate.
• Consentement éclairé signé.
• Critères spécifiques pour la cohorte A : A déjà été traité pour sa maladie et a progressé radiographiquement selon RECIST 1.1 pendant ou après ou n'a pas pu tolérer le traitement standard, qui doit inclure tous les agents suivants s'ils sont approuvés et disponibles localement dans le pays où le participant est randomisé : Fluoropyrimidine, irinotécan et oxaliplatine ; Avec ou sans anticorps monoclonal anti-facteur de croissance endothélial vasculaire et Au moins un des anticorps monoclonaux anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (cétuximab ou panitumumab) pour les participants de type sauvage homologues de l'oncogène viral (RAS) du sarcome de rat atteints de tumeurs du côté gauche. Un traitement préalable par EGFR est facultatif pour les patients atteints de tumeurs RAS de type sauvage (WT) du côté droit.
• Critères spécifiques pour la cohorte B : A un CCR dMMR/MSI-H de stade IV non traité sans chimiothérapie ou immunothérapie antérieure pour cette maladie.

Critères de non inclusion :

• A déjà reçu un traitement avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur.
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• N'a pas récupéré correctement d'une intervention chirurgicale et/ou a présenté des complications suite à une intervention chirurgicale antérieure avant de commencer l'intervention de l'étude.
• A déjà reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude.
• A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou suit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Présente une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années.
• Présente des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab, au quavonlimab, au favezelimab, au vibostolimab, au MK-4830 et/ou à l'un de leurs excipients.
• Souffre d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).
• A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a une pneumopathie actuelle.
• A des antécédents de pancréatite aiguë ou chronique.
• Présente des troubles neuromusculaires associés à une créatine kinase élevée.
• A une protéine urinaire ≥ 1 gramme/24 heures.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique (par exemple, tuberculose, infections virales ou bactériennes connues, etc.).
• A des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• Sérologie positive pour le VHB ou VHC.
• Souffre d'une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris un angor instable, un infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois suivant le premier jour de l'administration de l'intervention à l'étude, ou une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association. Une arythmie médicalement contrôlée et stable sous traitement médicamenteux est autorisée.
• Présente une accumulation présente ou progressive de liquide pleural, ascitique ou péricardique nécessitant un drainage ou des médicaments diurétiques dans les 2 semaines précédant la randomisation/l'attribution.
• A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Présente un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui pourrait interférer avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le taux de réponse objective.