Étude MO42541: étude de phase 3 randomisée comparant l’efficacité et la tolérance d'un traitement par atezolizumab associé au lenvatinib ou sorafenib versus sorafenib ou lenvatinib administré seul, chez les patients adultes ayant un carcinome hépatocellulaire préalablement traité par atezolizumab et bevacizumab.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Carcinome hépatocellulaire.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Hoffmann-La Roche

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 26/04/2021
Fin d'inclusion prévue le : 08/10/2024
Fin d'inclusion effective le : 09/07/2025
Dernière inclusion le : 15/10/2024
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 554
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 10
Tous pays: 134

Résumé

Le système immunitaire du corps est normalement capable de différencier les cellules normales des cellules cancéreuses et de détruire ces dernières. Néanmoins, les cellules cancéreuses développent au fur et à mesure de leur croissance la capacité à échapper au système immunitaire, notamment en exprimant à leur surface des molécules ou « point de contrôle » qui lorsqu’elles interagissent avec les cellules immunitaires, vont inhiber la réponse immunitaire. L’immunothérapie a pour but de réactiver les cellules du système immunitaire dirigées contre les cellules cancéreuses, en bloquant ces « points de contrôle », levant ainsi les mécanismes d’inhibition du système immunitaire induits par la tumeur. L’atezolizumab est un anticorps qui se fixe sur PD-L1, un « point de contrôle », souvent exprimé par les cellules cancéreuses pour échapper à la réponse immunitaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’un traitement par atezolizumab en association avec le lenvatinib ou sorafenib chez les patients adultes ayant un carcinome hépatocellulaire préalablement traité par atezolizumab et bevacizumab. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront un traitement par atezolizumab au premier jour de chaque cure avec du lenvatinib ou du sorafenib tous les jours de chaque cure, jusqu’à la perte du bénéfice clinique ou une intolérance aux traitements. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines. Les patients du 2ème groupe recevront un traitement avec du lenvatinib ou du sorafenib tous les jours de chaque cure jusqu’à la perte du bénéfice clinique ou une intolérance aux traitements. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines. Après l’interruption du traitement les patients seront suivis environ tous les 3 mois jusqu’à la fin de l’étude au maximum.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-004637
  • EudraCT/ID-RCB : 2020-005231-78
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04770896

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase III, randomisée, en ouvert, évaluant atezolizumab avec lenvatinib ou sorafenib versus sorafenib ou lenvatinib seul dans le carcinome hépatocellulaire préalablement traité par atezolizumab et bevacizumab.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase III, randomisée, en ouvert, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en deux bras : - Bras A : les patients reçoivent l’atezolizumab en IV à J1 de chaque cure avec lenvatinib PO ou sorafenib PO de J1 à J21, jusqu’à la perte du bénéfice clinique ou une toxicité inacceptable. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. - Bras A : les patients reçoivent le lenvatinib PO ou sorafenib PO de J1 à J21 de chaque cure, jusqu’à la perte du bénéfice clinique ou une toxicité inacceptable. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Les patients sont suivis après la fin du traitement environ tous les 3 mois, jusqu'au décès, jusqu'à ce que le patient soit perdu de vue ou jusqu'à l'arrêt de l'étude par le promoteur. 

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie globale.

Objectifs secondaires :

  • Comparer la survie sans progression.
  • Comparer le taux de réponse objective.
  • Comparer le temps jusqu'à progression.
  • Comparer la durée de la réponse.
  • Comparer le délai jusqu'à détérioration.
  • Évaluer les symptômes, le fonctionnement et l’état de santé global/la qualité de vie.
  • Comparer l'incidence et la sévérité des événements indésirables.
  • Évaluer la réponse immunitaire à atezolizumab.
  • Évaluer les effets potentiels des anticorps dirigés contre l'atezolizumab.
  • Identifier les biomarqueurs sanguins et tumoraux qui sont associés à la réponse.
  • Caractériser le profil pharmacocinétique de l’atezolizumab administré en association avec lenvatinib ou sorafénib.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Carcinome HepatoCellulaire (CHC) localement avancé ou métastatique et/ou non résécable, avec un diagnostic confirmé par histologie/ cytologie ou cliniquement.
  • Progression de la maladie après un traitement antérieur avec atezolizumab associé au bevacizumab pour le CHC, pendant au moins 4 cycles de traitement consécutifs et 2 évaluations tumorales consécutives.
  • Au moins une lésion cible mesurable (selon les critères RECIST v1.1) qui n’a pas été précédemment traitée par traitement local.
  • Indice de performance ECOG de 0 ou 1 au cours des 7 jours précédant la randomisation.
  • Patient Child-Pugh classe A au cours des 7 jours précédant la randomisation.
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Résolution de toute toxicité aiguë, cliniquement significative liée au traitement antérieur, à un grade ≤ 1 avant l’entrée dans l’étude, à l’exception de l’alopécie.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 70 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 0.5 x 0^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL,
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 3 x LSN, albumine sérique ≥ 28 g/L et transaminases ≤ 5 x LNS..
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1.5 x LSN et clairance de la créatinine > 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
  • Coagulation: INR < 1,25 ou temps de céphaline activée (TCA) ≤ 2 x LSN.
  • Protéinurie par bandelette urinaire < 2+.
  • Pour les femmes en âge de procréer : acceptation de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des méthodes contraceptives associées à un taux d’échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d’atezolizumab, pendant au moins 6 mois après la dernière dose de sorafénib et 1 mois après la dernière dose de lenvatinib. Pas de dons d’ovules au cours de cette même période..
  • Pour les hommes : acceptation de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des méthodes contraceptives et acceptation de ne pas faire de dons de sperme.
  • Affiliés à un régime de Sécurité Sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.
  • Antécédents de maladie leptoméningée.
  • Antécédents d’encéphalopathie hépatique dans les 6 mois précédents, ne répondant pas au traitement dans un délai de 3 jours.
  • Présence connue d’un CHC fibrolamellaire, d’un CHC sarcomatoïde ou mixte (cholangiocarcinome et CHC).
  • Antécédents de cancer autre que le CHC dans les 5 ans précédant la visite de sélection, à l’exception des cancers à risque négligeable de métastases ou de décès.
  • Patients recevant tout ITK ou anticorps anti-PD-1/PD-L1 ou une association de ces médicaments lors d’une ligne précédente de traitement du CHC.
  • Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, notamment anticorps thérapeutiques anti- cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), anti-PD-1 et anti-PD-L1 (autre qu’atezolizumab).
  • Patients ayant arrêtés l’atezolizumab dans une précédente ligne de traitement contre le CHC pour cause de toxicité ou intolérance.
  • Patients sur liste de transplantation hépatique.
  • Douleurs non contrôlées du fait de la tumeur.
  • Ascite modérée ou sévère.
  • Épanchement pleural ou péricardique incontrôlé, ou ascite nécessitant des drainages récurrents (une fois par mois ou plus).
  • Maladie métastatique impliquant les voies aériennes majeures ou des vaisseaux sanguins tels que la veine cave, ou des masses tumorales médiastinales localisées (< 30 mm de la carène) de gros volume..
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Tuberculose active.
  • Infection sévère dans les 4 semaines précédant l’instauration du traitement à l’étude, y compris, notamment, hospitalisation pour des complications d’une infection, bactériémie ou pneumonie sévère.
  • Traitement par antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou en IV dans les 2 semaines précédant l’instauration du traitement à l'étude.
  • Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’instauration du traitement à l’étude, ou nécessité prévisible d’un tel vaccin pendant le traitement par atezolizumab ou dans les 5 mois qui suivent la dernière dose d’atezolizumab.
  • Présence ou antécédents de maladie auto-immune ou d’immunodéficience.
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (p. ex., bronchiolite oblitérante), de pneumopathie non infectieuse nécessitant des corticoïdes ou patients avec une pneumopathie de grade ≥ 2, une pneumopathie médicamenteuse ou une pneumopathie idiopathique.
  • Maladie cardiovasculaire significative.
  • Hypertension artérielle non contrôlée ou mal contrôlée.
  • Maladie vasculaire significative.
  • Événements thrombotiques ou emboliques tels qu’un accident cérébrovasculaire (y compris accidents ischémiques transitoires), thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire au cours des 6 mois précédant la première dose du médicament à l’étude, à l’exception d’une thrombose de la veine porte segmentaire.
  • Signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative.
  • Saignement œsophagien ou variqueux (au cours des 6 mois précédents).
  • Les patients avec des signes d’hypertension portale / des signes d’hypertension portale à la TDM, une thrombopénie, une splénomégalie (c’est-à-dire une augmentation du volume de la rate) et des varices de toute taille (petites à grosses) doivent être évalués et traités de manière appropriée conformément au traitement standard local avant l’inclusion dans l’étude.
  • Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-oesophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d’abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l’instauration du traitement à l'étude.
  • Antécédents d’occlusion intestinale et/ou signes ou symptômes cliniques d’occlusion.
  • Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal au cours des 6 mois précédant.
  • Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte, ou lésion traumatique importante au cours des 28 jours précédant l’instauration du traitement, chirurgie abdominale, interventions abdominales ou traumatisme abdominal important au cours des 60 jours précédant l’instauration du traitement à l’étude, nécessité prévisible d’une intervention chirurgicale majeure dans le courant de l’étude.
  • Plaie grave, ne cicatrisant pas ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
  • Radiothérapie au cours des 28 jours et radiothérapie abdominopelvienne au cours des 60 jours précédant l’instauration du traitement à l’étude, et d’une radiothérapie palliative sur des lésions osseuses au cours des 7 jours précédant l’instauration du traitement à l’étude.
  • Traitement local sur le foie au cours des 28 jours précédant l’instauration du traitement à l’étude ou absence de récupération des effets indésirables de ces interventions.
  • Antécédents d’anomalie électrolytique impossible à corriger affectant les taux sériques de potassium, de calcium ou de magnésium.
  • Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique.
  • Toute autre maladie, dysfonction métabolique, anomalie à l’examen physique ou anomalie des tests cliniques de laboratoire qui contre-indique l’utilisation d’un médicament expérimental, peut fausser l’interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un haut risque de complications dues au traitement.
  • Incapacité à avaler les gélules ou les comprimés.
  • Prise actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) d’anticoagulants à dose complète par voie orale ou parentérale, ou d’agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques.
  • Traitement chronique quotidien par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
  • Traitement par des agents immunostimulants ou immunosuppresseurs systémiques au cours des 4 ou 2 dernières semaines respectivement.
  • Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
  • Hypersensibilité connue aux produits des cellules d’ovaire de hamster chinois ou à l’un des ingrédients entrant dans la formulation d’atezolizumab..
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des médicaments expérimentaux ou à l’un des composants de ces médicaments.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : La survie globale.

Carte des établissements