Étude MORPHEUS-CUm : étude de phase 1b-2, randomisée évaluant l’efficacité et la sécurité d’une immunothérapie en traitement combinés, chez des patients ayant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique après l’échec d’une chimiothérapie contenant du platine.

Résumé

<p>Le carcinome urothélial est le type le plus fréquent de cancer de la vessie, il représente plus de 90 % de tous les cancers de la vessie. Il peut subvenir dans n’importe quelle partie de l’appareil urinaire (le bassinet du rein, l’uretère, la vessie ou l’urètre). Ce cancer peut être non invasif, affectant uniquement le revêtement de la vessie, ou invasif, s’il envahit d’autres couches de la paroi de la vessie. Lors du diagnostic, 40 à 50 % des patients ont une tumeur invasive. Pour le cancer de la vessie avancé ou métastatique il peut être proposé une immunothérapie comme deuxième ligne de traitement après une première ligne de chimiothérapie.</p> <p>L’atézolizumab est un anticorps qui agit en bloquant une protéine qui empêche le système immunitaire de travailler correctement et d’attaquer les cellules tumorales. Il aide le système immunitaire à les trouver et les détruire.</p> <p>Le niraparib est un traitement qui tue les cellules cancéreuses en bloquant une protéine impliquée dans la réparation de leur ADN.</p> <p>L'enfortumab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC) de 1ère classe, dirigé contre la Nectine-4, une protéine située à la surface des cellules et fortement exprimée dans le cancer de la vessie. Ce mécanisme empêche la cellule de se reproduire en stoppant le cycle cellulaire ce qui induit la mort de la cellule (apoptose).</p> <p>Hu5F9-G4 est un anticorps monoclonal humanisé ciblant l'antigène de surface des cellules humaines CD47. Le CD47, un antigène associé à une tumeur surexprimé à la surface d'une variété de cellules cancéreuses. Hu5F9-G4 bloque l'interaction du CD47 avec son ligand, la protéine régulatrice du signal alpha (SIRPa), une protéine exprimée sur les cellules phagocytaires. Il agit en induisant l’activation des « cellules mangeuses » d’éléments étrangers (macrophages), et entraîne une dégradation (phagocytose) spécifique des cellules tumorales, ce qui les empêche de proliférer. De plus, le blocage de la signalisation CD47 active une réponse immunitaire antitumorale et la destruction des cellules médiée par lymphocytes T.</p> <p>L’isatuximab est un anticorps monoclonal qui se lie sélectivement au CD38, protéine qui est largement exprimée sur les plasmocytes (précurseurs des cellules productrices des anticorps). Il est conçu pour déclencher plusieurs mécanismes d'action distincts censés promouvoir la mort programmée des cellules tumorales (ou apoptose) et une activité immunomodulatrice.</p> <p>La linagliptine appartient au groupe de médicaments antidiabétiques appelés inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Elle agit en augmentant la quantité d'hormones incrétines libérées par l'intestin. Les hormones incrétines sont des hormones qui élèvent le taux d'insuline quand le sucre sanguin est élevé (surtout après un repas) et qui diminuent la quantité de sucre produite par le corps.</p> <p>Le tocilizumab est un anticorps humanisé qui inhibe la liaison de l'IL-6 à ses récepteurs. Il réduit ainsi l'activité pro-inflammatoire des agents chimiques produits par les cellules immunitaires en rivalisant à la fois pour les formes solubles et liées à la membrane du récepteur de l'IL-6 humain, responsables de la progression de la maladie.</p> <p>L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’une immunothérapie en traitement combinés, chez des patients ayant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique après l’échec d’une chimiothérapie contenant du platine (MORPHEUS-CUm).</p> <p>L’étude se déroulera en 2 étapes.</p> <p>Lors de l’étape 1, les patients seront répartis de manière aléatoire en plusieurs groupes :</p> <p>Les patients du 1er groupe recevront de l’atézolizumab, tous les 21 jours, associé à de l’enfortumab vedotin, 1 fois par semaine pendant 2 semaines. Les traitements seront répétés tous les 21 jours.</p> <p>Les patients du 2ème groupe recevront de l’atézolizumab, tous les 21 jours, associé à du niraparib quotidiennement. Les traitements seront répétés tous les 21 jours.</p> <p>Les patients du 3ème groupe recevront de l’atézolizumab, tous les 14 jours, associé à de l’Hu5F9-G4 n administré 1 fois par semaine pendant les 2 premières cures de 4 semaines puis tous les 15jours lors des cures suivantes. Ces traitements seront répétés tous les 28 jours.</p> <p>Les patients du 4ème groupe recevront de l’atézolizumab, tous les 21 jours, associé à de l’isatuximab 1 fois par semaine pendant 3 semaine puis tous les 3 semaines.</p> <p>Les patients du 5ème groupe recevront de l’atézolizumab, tous les 21 jours, associé à la linagliptine, tous les 21 jours.</p> <p>Les patients du 6ème groupe recevront de l’atézolizumab, tous les 14 jours, associé au tocilizumab, tous les 28 jours.</p> <p>Les patients du 7ème groupe (groupe témoin) recevront de l’atézolizumab, tous les 21 jours.</p> <p>Tous les traitements sont administrés en absence de rechute ou d’intolérance aux traitements.</p> <p>Lors de l’étape 2, les patients recevront de l’atézolizumab associé à de l’enfortumab vedotin. Le traitement doit commencer dans les 3 mois suivant la survenue d’une perte de bénéfice clinique ou d’une intolérance après l’étape 1 jusqu’à la survenue de ces mêmes événements, déterminée par l’investigateur. Les patients seront évalués toutes les 9 semaines pendant les 54 premières semaines, puis toutes les 12 semaines. La réponse sera évaluée par l’investigateur à l’aide des critères RECIST v1.1.</p> <p>Des échantillons de tissu tumoral sont prélevés chez tous les patients à l’entrée dans l’étude, de préférence par biopsie. Si la biopsie n’est pas réalisable, un échantillon de tissu tumoral prélevé antérieurement peut être soumis avec l’accord du moniteur médical, si le tissu a été prélevé par biopsie dans les 6 mois précédant l’inclusion et que le patient n’ait pas reçu de traitement anticancéreux depuis la biopsie. Du tissu tumoral est également prélevé chez les patients ayant quitté l’étape 1.</p> <p>Un échantillon de tissu tumoral supplémentaire est prélevé chez les patients inclus dans un bras avec biopsies en série obligatoires (si cela est cliniquement réalisable). Ces échantillons de tissu, tout comme les échantillons sanguins prélevés pendant l’étude, sont utilisés à des fins de recherche sur les biomarqueurs.</p> <p>Des échantillons sanguins sont prélevés à différentes étapes, avant et pendant l’administration du traitement de l’étude pour caractériser les propriétés pharmacocinétiques et/ou l’immunogénicité de l’atézolizumab et d’autres agents thérapeutiques.</p> <p>Les patients seront traités jusqu’à l’apparition d’une intolérance inacceptable ou la perte du bénéfice clinique, d’après l’évaluation de l’investigateur après un examen des données radiographiques et biochimiques, des résultats de biopsie locale (le cas échéant) et de l’état clinique (par exemple, détérioration symptomatique telle qu’une douleur secondaire à la maladie).</p> <p>Les patients seront suivis tous les 3 mois.</p>

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4054
• EudraCT/ID-RCB : 2017-004634-28
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03869190

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude parapluie de phase 1b/II, multicentrique, randomisée et en ouvert évaluant l’efficacité et la sécurité d’une immunothérapie en traitement combinés chez des patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique après l’échec d’une chimiothérapie contenant du platine (MORPHEUS-CUm).

Résumé à destination des professionnels : <p>Il s’agit d’une étude de phase 1b-2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.</p> <p>L’étude se déroule en 2 étapes.</p> <p>1 - Etape 1 : les patients sont randomisés en plusieurs bras :</p> <p>- Bras A (Atézo+EV) : les patients reçoivent de l’atézolizumab IV à J1 associé à l’enfortumab vedotin en IV à J1 et J8. Ces traitements sont répétés tous les 21 jours.</p> <p>- Bras B (Atézo+Nira) : les patients reçoivent de l’atézolizumab IV à J1 associé à du niraparib PO quotidiennement. Ces traitements sont répétés tous les 21 jours.</p> <p>- Bras C (Atézo+Hu5F9-G4) : les patients reçoivent de l’atézolizumab IV à J1 et J15, associé à l’Hu5F9-G4. L’Hu5F9-G4 est administré à 1 mg/kg en IV à J1 puis à 30 mg/kg à J8, J15 et J22 de la première cure puis 30 mg/kg à J1, J8, J15 et J22 de la 2ème cure et 30 mg/kg à J1 et J15 des cures suivantes. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours.</p> <p>- Bras D (Atézo+Isa) : Les patients reçoivent de l’atézolizumab IV à J1, associé à de l’isatuximab en IV à J1, J8 et J15 de la 1ère cure puis à J1 de chaque cure suivante. Ces traitements sont répétés tous les 21 jours.</p> <p>- Bras E (Atézo+Lina) : les patients reçoivent de l’atézolizumab IV à J1 associé à la linagliptine IV à J1. Ces traitements sont répétés tous les 21 jours.</p> <p>- Bras F (Atézo+TCZ) : les patients reçoivent de l’atézolizumab à J1 et J15, associé à du tocilizumab en IV à J1. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours.</p> <p>– Bras G (témoin) : Les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV à J1, tous les 21 jours.</p> <p>Les traitements sont administré jusqu’à la progression ou apparition d’une toxicité inacceptable. En cas de progression ou de toxicité inacceptable, les patients sont sortis d’étude.</p> <p>En absence de toxicité inacceptable, les patients en progression de la maladie sous traitement par immunothérapie anticancéreuse sont autorisés à poursuivre le traitement de l’étude s’ils répondent à tous les critères suivants : • Bénéfice clinique, déterminée par l’investigateur à la suite d’une revue de toutes les données disponibles. • Absence de symptômes et de signes (y compris concernant les paramètres biologiques, tels que l’apparition ou l’aggravation d’une hypercalcémie) indiquant la progression non équivoque de la maladie. • Absence de diminution de l’indice de performance (OMS) pouvant être imputé à une progression de la maladie. • Absence de progression tumorale dans des régions anatomiques critiques (par ex., atteinte leptoméningée) ne pouvant pas être traitées par des interventions médicales autorisées par le protocole.</p> <p>2 - Etape 2 :</p> <p>Dans les 3 mois suivant la survenue d’une perte de bénéfice clinique ou d’une toxicité inacceptable, les patients reçoivent de l’atézolizumab associé à l’enfortumab vedotin (Atézo+EV). Ce traitement est poursuivi jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.</p> <p>Les patients sont évalués toutes les 9 semaines pendant les 54 premières semaines, puis toutes les 12 semaines. La réponse est évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1. En cas de réponse aux traitements. le promoteur peut demander que les examens d’évaluation tumorale par scanner soient soumis à une évaluation par un laboratoire central.</p> <p>Des échantillons de tissu tumoral sont prélevés chez tous les patients à l’entrée dans l’étude, de préférence par biopsie. Si la biopsie n’est pas réalisable, un échantillon de tissu tumoral prélevé antérieurement peut être soumis avec l’accord du moniteur médical, si le tissu a été prélevé par biopsie dans les 6 mois précédant l’inclusion et que le patient n’ait pas reçu de traitement anticancéreux depuis la biopsie. Du tissu tumoral est également prélevé chez les patients ayant quitté l’étape 1.</p> <p>Un échantillon de tissu tumoral supplémentaire est prélevé chez les patients inclus dans un bras avec biopsies en série obligatoires (si cela est cliniquement réalisable). Ces échantillons de tissu, tout comme les échantillons sanguins prélevés pendant l’étude, sont utilisés à des fins de recherche sur les biomarqueurs.</p> <p>Des échantillons sanguins sont prélevés à différentes étapes, avant et pendant l’administration du traitement de l’étude pour caractériser les propriétés pharmacocinétiques et/ou l’immunogénicité de l’atézolizumab et d’autres agents thérapeutiques.</p> <p>Les patients sont suivis tous les 3 mois.</p>

Objectif(s) principal(aux) : Etape 1 : Évaluer le taux de réponse objective (RECIST v1.1).

Objectifs secondaires :

• Evaluer l’efficacité (SSP, SG, taux de SG, DR, contrôle de la maladie, etc.).
• Evaluer l’incidence, la nature et la sévérité des événements indésirables (NCI-CTCAE v4.0).
• Evaluer les relations potentielles entre l’exposition au médicament pendant chaque étape et l’efficacité et la sécurité de l’immunothérapie en traitement combiné.
• Evaluer la réponse immunitaire aux médicaments administrés.
• Evaluer les effets potentiels des AAM (anticorps anti-médicament).
• Identifier les différents types de biomarqueurs.
• Etape 2 : Caractériser le profil PK des médicaments administrés.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans
• Cancer urothélial localement avancé (T4b, n’importe quel N ; ou n’importe quel T, N2-N3) ou métastatique (M1, stade IV) documenté par un examen histologique. Les patients présentant des histologies mixtes devront avoir un profil à cellules transitionnelles dominant.
• Le cancer de la vessie localement avancé doit être inopérable sur la base de l’atteinte de la paroi pelvienne ou des viscères adjacents (stade clinique T4b) ou de métastases ganglionnaires volumineuses (N2-N3).
• Disponibilité d’un échantillon tumoral représentatif, approprié pour la détermination par le laboratoire centralisé du statut PD-L1 et/ou du statut des biomarqueurs supplémentaires.
• Progression de la maladie pendant ou après un seul traitement à base de platine (par ex., GC, MVAC, CarboGem) pour un CU localement avancé ou métastatique non opérable ou récidivant.
• Maladie mesurable (au moins une lésion cible) selon les critères RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si une progression de la maladie a été mise en évidence de manière non équivoque à cette localisation depuis l’irradiation.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Pour les patients recevant un traitement anticoagulant : traitement anticoagulant à dose stable dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L (sans soutien par facteur stimulant les colonies de granulocytes), lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L, leucocytes ≥ 2,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL. Les patients pourront être transfusés. Néanmoins, les transfusions ne sont pas autorisées dans les 2 semaines précédant les analyses biologiques de sélection visant à déterminer l’éligibilité. Les patients ayant un seul rein ou une néphropathie chronique avec faible production d’érythropoïétine pourront utiliser des agents stimulant l’érythropoïétine. Pour les patients randomisés dans le bras Atézo+ EV : hémoglobine glyquée (HbA1c) < 8 % ou de 7 à ≥ 8 %. Pour les patients randomisés dans le bras Atézo+Hu5F9-G4, hémoglobine ≥ 9,5 g/dl.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA < 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques), albumine ≤ 2,5 g/dL et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques). Transaminases < 3,0 x LNS (bras Atézo+ EV).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction ionique : calcium ionisé > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl ou calcium sérique corrigé > LSN.
• Contraception efficace ou abstinence pour les femmes en âge de procréer. Elles doivent également s’abstenir de donner ses ovules.
• Contraception efficace ou abstinence les hommes. Ils doivent également s’abstenir de donner leur sperme.
• Test de grossesse sanguin négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.
• POUR L’ETAPE 1 : Atézo+TCZ pendant l’étape 1 : ANC < 2 x 10^9/L.
• POUR L’ETAPE 2 : Capacité à commencer le traitement de l’étape 2 dans les 3 mois suivant la survenue d’une toxicité inacceptable (non liée à l’atézolizumab) ou d’une perte de bénéfice clinique sous traitement dans l’étape 1. Disponibilité d’un échantillon tumoral prélevé par biopsie à l’arrêt du traitement à l’étape 1.

Critères de non inclusion :

• Métastases symptomatiques, non traitées ou à progression active dans le système nerveux central (SNC).
• Douleur incontrôlable liée à la tumeur.
• Antécédents de maladie leptoméningée.
• Antécédents d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie de la moelle épinière.
• Hémorragie ou saignement de grade ≥ 3 dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique.
• Tuberculose active (c’est-à-dire présence de signes et symptômes de tuberculose).
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par ex., bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse, ou de pneumopathie idiopathique, ou signe de pneumopathie active sur le scanner thoracique effectué lors de la sélection. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ d’irradiation (fibrose) sont autorisés.
• Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). L’utilisation d’une sonde à demeure (par ex., PleurX®) est autorisée.
• Maladie auto-immune ou immunodéficience active ou antérieure, y compris, sans toutefois s’y limiter, myasthénie gravis, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, affection abdominale inflammatoire, syndrome des anti phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes : Les patients présentant des antécédents d’hypothyroïdie auto-immune et bénéficiant d’une hormonothérapie substitutive, un diabète de type 1 contrôlé recevant une posologie stable d’insuline peuvent participer à l’étude. Les patients présentant de l’eczéma, un psoriasis, une névrodermite circonscrite ou un vitiligo, avec manifestations dermatologiques uniquement (par ex., les patients ayant une arthrite psoriasique sont exclus) peuvent participer à l’étude, à condition de satisfaire à l’ensemble des critères suivants : l’éruption doit couvrir une surface < 10 % de la surface corporelle ; la maladie est bien contrôlée à l’entrée dans l’étude et exige uniquement l’administration de corticoïdes topiques de faible puissance ; aucun épisode d’exacerbation aiguë de la pathologie sous-jacente nécessitant un traitement par PUVA-thérapie (psoralène + UVA), méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, corticoïdes très puissants ou par voie orale n’est survenu dans les 12 derniers mois.
• Antécédents de tumeur maligne autre qu’un cancer urothélial dans les 2 ans précédant la sélection, exceptées les tumeurs malignes associées à un risque négligeable de métastase ou de décès (par ex., taux de survie globale [SG] à 5 ans > 90 %), comme le carcinome in situ du col de l’utérus, le cancer de la peau non-mélanome, le cancer de la prostate localisé, le carcinome canalaire in situ du sein ou le cancer de l’utérus de stade I traité de manière adéquate. Les patients présentant un cancer de la prostate localisé ayant bénéficié d’un traitement à visée curative et sans récidive d’augmentation du taux de PSA sont éligibles. Les patients présentant un cancer de la prostate préexistant à faible risque naïfs de tout traitement et bénéficiant d’une surveillance active sont éligibles.
• Maladie cardiovasculaire significative, comme une maladie cardiaque NYHA ≥ 3, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant la randomisation, une arythmies instables ou un angor instable.
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, infarctus du myocarde dans les 6 mois ou avec une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative.
• Prise d’antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou intraveineuse (IV) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude. Les patients sous antibiothérapie prophylactique sont éligibles à l’étude.
• Radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude, de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude ou de résection neurologique dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou besoin prévu de ce type de vaccination pendant le traitement par atézolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière administration d’atézolizumab.
• Antécédents d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
• Traitement par des agents immuno-stimulateurs systémiques dans les 4 semaines ou les 5 demi-vies du médicament, l’échéance la plus longue prévalant, avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement par médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou besoin prévu d’un traitement par médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l’étude, avec les exceptions suivantes : les patients ayant reçu un traitement d’urgence par immunosuppresseur à faible dose par voie systémique ou une dose unique de médicament immunosuppresseur par voie systémique (par exemple, 48 heures de corticoïdes pour une allergie à un produit de contraste) sont éligibles à l’étude après avis favorable du moniteur médical ; les patients ayant reçu des minéralocorticoïdes (par ex., fludrocortisone), des corticoïdes pour une bronchopneumopathie chronique obstructive ou un asthme, ou des corticoïdes à faible dose pour une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénalienne peuvent participer à l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure non diagnostique dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude, ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure pendant l’étude.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude, y compris, sans toutefois s’y limiter, une hospitalisation pour des complications d’infection, une bactériémie ou une pneumonie sévère.
• Toxicités associées à un traitement anticancéreux antérieur, qui n’ont pas été ramenées au grade ≤ 1 ou inférieur, à l’exception de l’alopécie de tout grade et d’une neuropathie périphérique de grade ≤ 2. Les patients présentant des événements endocriniens en cours qui sont bien pris en charge par un traitement complémentaire sont éligibles.
• Hypersensibilité connue aux produits dérivés des cellules ovariennes de hamster chinois ou à des anticorps humains recombinants.
• Antécédents de réactions allergiques sévères à des anticorps chimériques ou humanisés, ou à des protéines de fusion.
• Intolérance ou hypersensibilité connue à l’un des médicaments de l’étude ou à l’un de leurs excipients
• Intolérance connue à l’un quelconque des médicaments utilisés en prémédication
• Toute autre maladie, tout dysfonctionnement métabolique ou tout résultat d’examen clinique ou d’analyses biologiques constituant une contre-indication à l’utilisation d’un médicament expérimental, pouvant interférer avec l’interprétation des résultats, diminuer la capacité du patient à participer à l’étude ou pouvant faire courir au patient un risque élevé de complications liées au traitement.
• Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte, en cours d’allaitement
• POUR L’ETAPE 1 :
• Traitement antérieur par : costimulation des lymphocytes T ou par inhibition des points de contrôle, par ex. les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 ; ’un quelconque des traitements de l’étude spécifiés dans le protocole, y compris un traitement par des conjugués anticorps-médicament, un inhibiteur de la poly (adénosine diphosphate [ADP]-ribose) polymérase (PARP), des agents ciblant la nectine-4, des agents ciblant la protéine régulatrice du signal α ou des agents bloquant CD38. Traitement en cours par : un médicament en phase d’expérimentation dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude ; tout traitement anticancéreux autorisé, notamment chimiothérapie ou hormonothérapie, dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l’étude, excepté la radiothérapie palliative pour des métastases osseuses ou des lésions des tissus mous doit être achevée dans les 14 jours avant l’examen d’imagerie d’entrée dans l’étude, une hormonothérapie substitutive ou contraceptifs oraux. Eligibilité uniquement pour le bras témoin ou inéligibilité pour au moins 3 bras expérimentaux.
• POUR LE BRAS Atézo+EV (ETAPE 1 et 2):
• Neuropathie sensorielle ou motrice continue de grade ≥ 2, kératite active ou ulcérations cornéennes, diabète non contrôlé avec symptômes de diabète associés (polyurie ou polydipsie) inexpliqués par ailleurs, signes de kératite active ou d’ulcérations cornéennes pendant l’examen ophtalmologique de l’étape 1 pratiqué avant la première administration du traitement à l’étude. Pour les patients intégrant l’étape 2 : signes de kératite active ou d’ulcérations cornéennes pendant l’examen ophtalmologique de l’étape 2 pratiqué avant le premier jour du traitement à l’étude.
• POUR LE BRAS Atézo+Nira (ETAPE 1) :
• Incapacité à avaler des médicaments ou problème de malabsorption qui affecterait l’absorption des médicaments administrés par voie orale. Arythmie ventriculaire non contrôlée, trouble épileptique majeur non contrôlé, compression de la moelle épinière avec instabilité ou syndrome de la veine cave supérieure.
• POUR LE BRAS Atézo+Hu5F9-G4 (ETAPE 1) :
• Dépendance transfusionnelle en globules rouges, définie comme nécessitant la transfusion de plus de 2 unités de globules rouges pendant la période de 4 semaines précédant la sélection. Antécédents d’anémie hémolytique ou de syndrome d’Evans dans les 3 derniers mois.
• POUR LE BRAS Atézo+Lina (ETAPE 1) :
• Diagnostic connu de diabète sucré de type 1 ; Diagnostic de diabète sucré de type 2 actuellement sous traitement par des inhibiteurs DPP-4 ; incapacité à avaler des médicaments ou problème de malabsorption qui affecterait l’absorption des médicaments administrés par voie orale.
• POUR LE BRAS Atézo+TCZ (ETAPE 1) :
• Présence de troubles épileptiques ou provoquant la démyélinisation du système nerveux central ; antécédents de diverticulite ou de diverticulose nécessitant une antibiothérapie, ou autre pathologie de la partie inférieure de l’appareil gastro-intestinal (GI) qui pourrait prédisposer à des perforations ; hépatopathie en cours non liée au diagnostic de cancer sous-jacent, de l’avis de l’investigateur ; infection active en cours ou antécédents d’infections bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes ou autres infections récidivantes, notamment, sans s’y limiter, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques, hépatites B et C, et herpès zostère, à l’exclusion des infections fongiques du lit de l’ongle ; tuberculose active ayant nécessité un traitement dans les 3 ans précédant l’entrée dans l’étude ; tuberculose latente non traitée ; immunodéficience primaire ou secondaire (passée ou actuellement active).

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective.