Étude MP0310-CP101 : étude de phase 1 évaluant la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de MP0310, chez des patients ayant une tumeur solide avancée.

Résumé

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). MP0310 est un traitement conçu pour produire une activation des lymphocytes T localisée au niveau de la tumeur pour stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de MP0310 chez des patients ayant une tumeur solide avancée. L’étude se déroulera en 2 étapes : Dans la 1ère étape, les patients seront répartis en 7 groupes et recevront du MP0310 toutes les 3 semaines selon un schéma d’escalade de doses. La dose de MP0310 sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux tolérée à administrer lors de la 2ème étape. Dans la 2ème étape, les patients recevront du MP0310 à la dose la mieux tolérée, établie lors de la 1ère étape. Les patients recevront le traitement jusqu'à progression, instauration d'un nouveau traitement anticancéreux, intolérance inacceptable, retrait du consentement ou autres causes d'arrêt du traitement. Deux biopsies de tumeur (lors de la sélection puis deux à trois semaines après la première administration de MP0310) seront réalisées pour tous les patients. Des biomarqueurs susceptibles d'être corrélés à l'activité antitumorale ou aux effets immunomodulateurs de MP0310 pourront être explorés pendant l'étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4003
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004786-13
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04049903

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A first-in-human, single-Arm, multi-center, open-label, repeated-dose, dose-escalation study of MP0310 in patients with advanced solid tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes : 1 - Etape 1 (escalade de doses) : les patients sont répartis en 7 cohortes et reçoivent du MP0310 en IV toutes les 3 semaines selon un schéma d’escalade de doses. 2 - Etape 2 (expansion de dose) : les patients reçoivent du MP0310 en IV à la dose recommandée établie lors de la 1ère étape. Les patients reçoivent le traitement jusqu'à confirmation de la progression de la tumeur, instauration d'un nouveau traitement anticancéreux, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou autres causes d'arrêt du traitement. Deux biopsies de tumeur (lors de la sélection puis deux à trois semaines après la première administration de MP0310) seront obligatoires pour tous les patients. Des biomarqueurs susceptibles d'être corrélés à l'activité antitumorale ou aux effets immunomodulateurs de MP0310 pourront être explorés pendant l'étude. Les patients ayant arrêté le traitement auront des visites de suivi de sécurité planifiées à 4 et 10 semaines après la dernière perfusion. Le suivi de la survie à long terme commencera lorsque le patient aura terminé toutes les visites de suivi de la sécurité d'emploi ou lorsqu'il aura arrêté l'étude pour d'autres raisons. Les informations de suivi de la survie seront collectées par téléphone tous les 3 mois pendant 2 ans au maximum. Des prélèvements sanguins pour l’étude de pharmacocinétique et pharmacodynamie sont à réaliser.

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer la sécurité et la tolérance de MP0310. - Déterminer la dose maximale tolérée ou la dose d'expansion recommandée de MP0310.

Objectifs secondaires :

• Décrire la pharmacocinétique de MP0310.
• Évaluer l'immunogénicité de MP0310.
• Évaluer l'activité antitumorale préliminaire de MP0310.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Tumeur solide avancée, histologiquement confirmée, de l'un des types suivants, traité avec au moins une ligne de traitement systémique, pour lequel les traitements autorisés ont été épuisés et que l'investigateur juge non admissible ou intolérant à d'autres formes de traitement : cancer colorectal, cancer de l’ovaire, cancer de l’endomètre, cancer gastrique, cancer du pancréas, cancer anal, cancer du col de l’utérus, carcinome épidermoïde de la tête et du cou, mésothéliome, cancer de la prostate, carcinome bronchique non à petites cellules, mélanome, cancer urothélial/vessie, tumeurs de tout type avec instabilité microsatellitaire élevée, carcinome épidermoïde de la peau.
• Tumeur mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Double biopsie avant traitement et sous traitement – provenant de préférence de la même lésion - obligatoires comme suit : au moins 1 lésion tumorale ≥ 10 mm pouvant faire l'objet d'une biopsie percutanée, autre que la lésion cible utilisée pour le suivi de la réponse comme définie par les critères RECIST v1.1 ; pour les lésions cutanées ou sous-cutanées, les tumeurs doivent avoir un diamètre ≥ 5 mm pouvant faire l'objet de 2 biopsies par biopsie exérèse ou biopsie à l'emporte-pièce sans risque inacceptable de complication majeure lors de la procédure ; pour les échantillons de biopsie au trocart, 3 à 6 échantillons de 18-gauge doivent être prélevés.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 excepté si traitement par anticoagulant, TCA < 1,6 x LNS excepté si thérapeutiquement nécessaire.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LNS, bilirubine sérique ≤ 1,5 LNS (≤ 3 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), albumine > 2,8 g/dL (pas de transfusion d’albumine < 7 jours avant l’inclusion dans l’étude).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction ionique : potassium, calcium et magnésium > 0,9 x LNI et ≤ 1,1 x LNS. Une supplémentation en potassium, calcium et magnésium est autorisée pour atteindre ces valeurs.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer, à partir de la visite de sélection, pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du médicament expérimental. Les hommes doivent aussi ne pas faire don de leur sperme pendant cette période.
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer lors de la sélection.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases connues au niveau du système nerveux central (SNC) non traitées ou traitées mais associées à des symptômes cliniques (p. ex., céphalées, convulsions). Les patients qui ont des métastases du SNC qui ont été traitées par radiothérapie et/ou chirurgie sont autorisés s'ils n'ont pas de symptômes cliniques dans les 6 semaines avant le début du traitement à l’étude. En cas de traitement par corticostéroïdes (sans dépasser 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) et/ou anticonvulsivants, la dose doit être stable depuis au moins 2 semaines.
• Maladie grave ou maladie concomitante autre qu’un cancer considéré par l'investigateur comme étant incompatible avec la participation au protocole.
• Plaie grave ou ne cicatrisant pas, ulcère cutané ou fracture osseuse ne cicatrisant pas.
• Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédents.
• Toute hémorragie active non maîtrisée, ou diathèse hémorragique.
• Dyspnée sévère, insuffisance respiratoire ou besoin d'oxygène en inhalation en continu.
• Antécédent d'autre cancer primitif, excepté un cancer traité et sans activité dans les 2 ans avant la première dose du médicament expérimental et ayant un risque de récurrence potentiel relativement faible, un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou lentigo malin correctement traité et sans signe de maladie, un carcinome in situ correctement traité et sans signe de maladie, un cancer de la prostate qui, d'après l'investigateur, ne devrait pas nécessiter de traitement actif (p. ex., cancer de la prostate identifié après une cystoprostatectomie, de stade tumeur/nœud/métastase ≤ pT2N0) après discussion et validation par le MM.
• Tout antécédent ou signe de maladie cardio-vasculaire cliniquement significative : signe d'hypertension artérielle mal contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg), infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédents, antécédent documenté d'insuffisance cardiaque congestive, critères de la NYHA > 2, toute arythmie cardiaque mal maîtrisée, allongement du QT corrigé (QTc) de grade > 1 (> 480 ms) lors de la sélection, mesuré lors de 2 électrocardiogrammes (ECG) distants d'au moins 10 minutes, valvulopathie cliniquement significative.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % à l'échocardiographie ou à l'examen par MUGA (angiocardiographie isotopique à l’équilibre) lors de la sélection.
• Événement thrombo-embolique artériel, AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 12 mois précédents
• Traitement par bisphosphonate pour une hypercalcémie symptomatique. Les patients suivant un traitement à dose stable par bisphosphonate ou un traitement par RANKL (receptor activator of nuclear kappa-B ligand) depuis plus de 8 semaines avant la première dose planifiée de MP0310 pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses ou ostéoporose) sont autorisés.
• Utilisation d'un produit à l’essai dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament expérimental dans cette étude.
• Tout traitement anti-cancéreux, incluant chimiothérapie, hormonothérapie ou radiothérapie, dans les 3 semaines précédant la première administration du traitement expérimental. Les traitements suivants sont toutefois autorisés : hormonothérapie avec agonistes ou antagonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) pour un cancer de la prostate, hormonothérapie substitutive ou contraceptifs oraux, radiothérapie palliative pour métastases osseuses dans les 2 semaines avant la première administration du traitement expérimental.
• Utilisation de corticostéroïde > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement (remarque : le vaccin antigrippal saisonnier inactivé est acceptable).
• Le traitement d'infections actives doit être terminé au moins 7 semaines avant le début du traitement.
• Patient déjà traité dans cette étude.
• Participation concomitante à une autre étude clinique, excepté s'il s'agit d'une étude observationnelle (non-interventionnelle) pendant la durée de cette étude ou la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Patient ayant reçu une greffe de tissu allogène ou une transplantation d'organe solide.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’étude, excepté si : obtention de la biopsie avant traitement conformément aux exigences du protocole, placement d'une voie d'abord veineuse centrale, biopsie à l'aiguille, biopsie à l'emporte-pièce ou biopsie exérèse d'une lésion détectée à l’examen clinique ou à la radiographie.
• Hypersensibilité connue aux excipients suivants, utilisés dans la formulation de MP0310 : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine, D-mannitol et polysorbate 20.
• Maladies auto-immunes, exceptées les endocrinopathies auto-immunes stables sous hormonothérapie substitutive.
• Maladies inflammatoires : arthrose, colite, fibrose hépatique, cirrhose, fibrose interstitielle ou BPCO (bronchopneumopathie chronique obstructive, qui peut être associée à une expression tissulaire élevée de la FAP), excepté si c'est accepté après consultation du moniteur médical (MM).
• Incapacité à comprendre le formulaire de consentement éclairé (FCE) et refus de le signer.
• Patient ne souhaitant pas ou ne pouvant pas respecter les exigences du protocole.
• Toute condition qui, d'après l'investigateur, interférerait dans l'évaluation du médicament expérimental ou dans l'interprétation des résultats de sécurité d'emploi du patient ou des résultats de l'étude.
• Patient privé de liberté, admis dans un établissement sanitaire ou social à d'autres fins que celle de la recherche, ou patient faisant l’objet d'une mesure de protection juridique, patient hospitalisé sans son consentement ou en situation d’urgence.
• Sérologie positive au VHB, VHC ou VIH.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Sécurité, tolérance et dose maximale tolérée.