Étude MS100036_0020 : étude de phase 1b suivie par une phase 2, randomisée évaluant l’efficacité, la sécurité d’emploi, la tolérance et la pharmacocinétique du peposertib associé à de la capecitabine et une radiothérapie, chez des patients ayant un cancer rectal localement avancé.

Résumé

Un cancer du rectum est une maladie des cellules qui tapissent l’intérieur du rectum. Il se développe à partir d’une cellule initialement normale qui se transforme et se multiplie de façon anarchique, jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne.On estime à environ 44 000 le nombre de nouveaux cas de cancers en 2017 en France dont 55 % toucheraient des hommes.Le cancer colorectal (côlon ou rectum) est le 3e cancer le plus fréquent chez l’homme après ceux de la prostate et du poumon, et le 2e cancer le plus fréquent chez la femme après celui du sein.La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. L'irradiation a pour but de détruire toutes les cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains périphériques.Le peposertib est un traitement anticancéreux qui empêche la réparation des lésions causées par la chimiothérapie ou la radiothérapie au matériel génétique (ADN) des cellules cancéreuses.Le capecitabine est un traitement anticancéreux qui permet de bloquer la synthèse du matériel génétique.L’ensemble de ces traitements ont pour objectif de détruire les cellules cancéreuses.L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité, la sécurité d’emploi, la tolérance et la pharmacocinétique du peposertib associé à du capecitabine et de la radiothérapie chez des patients ayant un cancer rectal localement avancé.L’étude comporte 2 étapes :Lors de la 1ère étape, les patients recevront 1 fois par jour du peposertib associé à du capecitabine2 fois par jour, 5 jours par semaine pendant 6 semaines en plus de la radiothérapie.Dans la 2ème étape, les patients seront répartis en 2 groupes.Les patients du 1er groupe recevront le peposertib associé au capecitabine pendant 6 semaines ainsi qu’à la radiothérapie.Les patients du 2e groupe recevront le placebo associé au capecitabine pendant 6 semaines ainsi qu’à la radiothérapie.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4413
• EudraCT/ID-RCB : 2018-002275-18
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03770689

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Oui
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A multicenter study with an open-label phase Ib part followed by a randomized, placebo-controlled, double-blind, phase II part to evaluate efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics of the DNA-PK inhibitor peposertib (M3814) in combination with capecitabine and radiotherapy in participants with locally advanced rectal cancer.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, en ouvert suivie par une phase 2, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. 1- Phase 1b (escalade de dose) :Les patients reçoivent du peposertib une fois par jour à J1, J2, J3, J4 et J5, toutes les semaines pendant 6 semaines pour la première cohorte, associé à de la capecitabine et à une radiothérapie.2- Phase 2 : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du peposertib une fois par jour à la dose recommandée pour la phase 2, à J1, J2, J3, J4 et J5, toutes les semaines pendant 6 semaines, associé à la capecitabine et à une radiothérapie.- Bras B (comparateur) : les patients reçoivent le placebo associé à la capecitabine et à la radiothérapie selon le même schéma d’administration.Les patients reçoivent de la capecitabine 2 fois par jour, à J1, J2, J3, J4 et J5 de chaque semaine, pendant 6 semaines pour chaque phase. Les patients réalisent une radiothérapie de 50 à 50.4 Gy pour l’aire tumorale et 45 Gy pour les tissus irradiés optionnels à raison de 25 à 28 fractions (correspondant à de 5 à 5.5 Gy par semaine) pour chaque phase.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1b : Déterminer le nombre de patients ayant une toxicité limitant la dose. Phase 2 : Evaluer la proportion de patients ayant une réponse complète pathologique et une réponse complète clinique.

Objectifs secondaires :

• Caractériser la survenue d'événements indésirables liés au traitement selon la version 5.0 (NCI-CTCAE).
• Déterminer le nombre de participants présentant des anomalies (grade supérieur ou égal à (>=) 3) dans les valeurs des tests de laboratoire.
• Evaluer le délai entre la chirurgie et la récidive locale ou les métastases à distance.
• Evaluer la proportion de participants ayant une réponse pathologique complète en post-chirurgie jusqu’au jour 119.
• Phase 1b :
• -Déterminer le nombre de participants ayant des mesures de signes vitaux nettement anormaux et le nombre de participants présentant des résultats anormaux cliniquement significatifs à l'électrocardiogramme (ECG).
• -Evaluer la survie globale de la première dose du traitement à l'étude à l'évaluation finale à 5 ans.
• -Evaluer la survie sans maladie de la première dose du traitement à l'étude à l'évaluation finale à 5 ans.
• -Evaluer la meilleure réponse globale évaluée par l'investigateur entre la première dose du traitement à l'étude et l'intervention chirurgicale au jour 119.
• -Evaluer la pharmacocinétique du peposertib selon : la concentration maximale observée (Cmax), le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax), la demi-vie terminale, le volume de distribution, la clairance corporelle totale du médicament à partir du plasma, l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps, du temps zéro au dernier prélèvement (tlast) (AUC0-t). Avant la dose, 1, 2, 3 et 4 heures après la dose le jour de la fraction (FD1) et le jour de la fraction 9 pour chaque phase.
• -Evaluer la proportion de patients ayant une réponse clinique complète entre la prise du premier traitement de l'étude et 1 à 2 semaines avant l'intervention chirurgicale.
• Phase 2:
• -Evaluer la survie globale entre la randomisation et l'évaluation finale à 5 ans.
• -Evaluer la meilleure réponse entre la randomisation et le jour 119.
• -Caractériser le score rectal néoadjuvant en post-chirurgie jusqu’au jour 119.
• -Evaluer la proportion de participants avec/sans intervention chirurgicale entre la randomisation à l'évaluation finale à 5 ans.
• -Evaluer le nombre de participants avec une résection R0 (pas de tumeur résiduelle) en post-chirurgie jusqu’au jour 119.
• -Evaluer la qualité de vie mesurée à l'aide des questionnaires EORTC QLQ-C30, EORTC-CR29, EQ-5D-5L.
• -Evaluer la proportion de patients ayant une réponse clinique complète (cCR) de la randomisation jusqu'à l'intervention chirurgicale au jour 119.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du rectum résécable (stade 3) confirmé histologiquement et localisé.
• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie d'induction sont autorisés à participer à cette étude, sauf si cette induction a donné lieu à une réponse complète clinique ou à une progression tumorale.
• Tumeur dont le bord inférieur est situé dans le rectum.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquates, telles que définies dans le protocole.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Antécédents de maladie maligne dans les 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basal de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus traités avec succès.
• Infection active en cours ou un traitement par un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le dosage.
• Fonctionnement cardiovasculaire instable dans les 6 mois précédant l'enrôlement.
• Hypertension non contrôlée par des médicaments (c'est-à-dire pression artérielle systolique >= 150 millimètres de mercure (mmHg) et pression artérielle diastolique >= 90 mmHg).
• Utilisation de façon concomitante un bloqueur H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) (ou incapables d'arrêter au moins 5 jours avant le premier traitement). Le carbonate de calcium est acceptable.
• Antécédents de toute autre maladie ou condition psychiatrique significative qui, selon l'évaluation de l'investigateur, pourrait empêcher une participation sûre à l'étude.
• Antécédents de difficultés de déglutition, de malabsorption ou d'autres maladies ou affections gastro-intestinales chroniques susceptibles de nuire à l'observance et/ou à l'absorption de l'intervention étudiée.
• Participation à toute étude clinique interventionnelle dans les 28 jours précédant le dépistage ou pendant la participation à cette étude.
• Abus d'alcool actuel ou une cirrhose.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• D'autres critères d'exclusion définis par le protocole pourraient s'appliquer.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1b : Toxicité limitant la dose. Phase 2 : Réponse complète pathologique et une réponse complète clinique.