Etude MTAP : Étude de phase 1/1b/2 évaluant l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l'efficacité de l'AMG 193 seul et en association avec le docétaxel chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées sans méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP).

Résumé

Les tumeurs solides, sarcomes ou carcinomes, sont des tumeurs composées d’un amas de cellules cancéreuses localisées, à l’inverse des tumeurs du système sanguin par exemple. Les tumeurs solides représentent ainsi la grande majorité des tumeurs, environ 90 %. L'étude se divisera en 3 parties dont les objectifs sont les suivants : L'objectif principal des parties 1 et 2 de cette étude est d'évaluer l'innocuité, la tolérance et de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose recommandée de phase 2 (DPR2) d'AMG 193 seul et en association avec le docétaxel chez les participants adultes atteints de tumeurs solides métastatiques ou localement avancées sans méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP). L’objectif principal de la partie 3 de cette étude est d’évaluer l’efficacité de l’AMG 193 chez les participants adultes atteints de tumeurs solides métastatiques ou localement avancées sans MTAP. Les patients recevront par voie PO sous forme de comprimé le AMG 193 seul ou en association avec du docétaxel par voie IV.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004871
• EudraCT/ID-RCB : 2021-004764-10

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 1/1b/2 Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Efficacy of AMG 193 Alone and in Combination With Docetaxel in Subjects With Advanced MTAP-null Solid Tumors

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/1b/2, multicentrique évaluant l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l'efficacité de l'AMG 193 seul et en association avec le docétaxel chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées sans méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP). L'étude se divise en 3 parties comprenant plusieurs sous-parties: - Partie 1a, Phase 1 : Exploration de la dose de monothérapie AMG 193 Les participants atteints de tumeurs solides MTAP-null reçoivent des doses croissantes d'AMG 193 PO pour estimer la Dose Maximale Tolérée (MTD) et/ou la dose recommandée de phase 2 (DPR2). - Partie 1c, Phase 1 : Extension de la dose de monothérapie AMG 193 Les participants reçoivent le MTD/DPR2 identifié de l'AMG 193 dans la cohorte suivante : NSCLC avec expression MTAP nulle ou perdue. - Partie 2a, Phase 1 : Exploration de la dose d'AMG 193 + docétaxel Les participants atteints d’un CBNPC MTAP-null reçoivent des doses croissantes d’AMG 193 + une dose fixe de docétaxel pour estimer la MTD/DPR2 de la combinaison. - Partie 2b, Phase 1 : AMG 193 + extension de dose de  Les participants atteints d'un CPNPC MTAP-null reçoivent le MTD/DPR2 identifié d'AMG 193 + docétaxel. - Partie 3 : AMG 193 Phase 2 Les participants atteints de tumeurs solides MTAP-null reçoivent l'AMG 193. - Partie 1e, Phase 1 : Extension de la dose de monothérapie AMG 193 Les participants reçoivent la dose/MTD sélectionnée identifiée d'AMG 193 dans la cohorte suivante : MTAP-null BTC. - Partie 1f, Phase 1 : Extension de la dose de monothérapie AMG 193 Les participants reçoivent la dose/DMT sélectionnée identifiée d'AMG 193 dans la cohorte suivante : Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) sans MTAP - Partie 1g, Phase 1 : Extension de la dose de monothérapie AMG 193 Les participants reçoivent la dose/DMT sélectionnée identifiée d'AMG 193 dans la cohorte suivante : Adénocarcinome pancréatique MTAP-null. - Partie 1h, Phase 1 : Extension de la dose de monothérapie AMG 193 Les participants reçoivent la dose/MTD sélectionnée identifiée d'AMG 193 dans la cohorte suivante : tumeurs solides à expression MTAP nulle ou perdue (autres qu'un lymphome ou une tumeur cérébrale primaire). - Partie 1i, Phase 1 : Optimisation de la dose d'AMG 193 Les participants reçoivent une évaluation randomisée d’optimisation de la dose d’AMG 193. - Partie 1l, Phase 1 : Extension de la dose de monothérapie AMG 193 Les participants reçoivent la dose/DMT sélectionnée identifiée d'AMG 193 dans la cohorte suivante : cancer de l'œsophage/gastrique MTAP-null. - Partie 1m, Phase 1 : Extension de la dose de monothérapie AMG 193 Les participants reçoivent la dose/MTD sélectionnée identifiée d'AMG 193 dans la cohorte suivante : gliome MTAP-null.

Objectif(s) principal(aux) : Parties 1 et 2 : Evaluer l'innocuité, la tolérance et de déterminer la dose maximale tolérée ou la dose recommandée de phase 2 d'AMG 193 seul et en association avec le docétaxel. Partie 3 : Evaluer l’efficacité de l’AMG 193.

Objectifs secondaires :

• Parties 1 et 2 : Evaluer la concentration plasmatique maximale et le temps nécessaire pour l'atteindre de l'AMG 193.
• Parties 1 et 2 : Evaluer l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de l'AMG 193.
• Partie 2 uniquement : Evaluer la concentration plasmatique maximale et le temps nécessaire pour l'atteindre du docétaxel.
• Partie 2 uniquement : Evaluer l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps du docétaxel.
• Parties 1 et 2 : Evaluer le taux et la durée de réponse objective.
• Parties 1, 2 et 3 : Evaluer le taux de contrôle des maladies.
• Parties 1, 2 et 3 : Evaluer la durée et le délai de la réponse.
• Parties 1, 2 et 3 : Evaluer la survie sans progression et la survie globale.
• Partie 3 uniquement : Evaluer le nombre de participants qui présentent des effets indésirables graves.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Preuve de perte homozygote de l'inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline 2A et/ou de la méthylthioadénosine phosphorylase dans le tissu tumoral ou le sang ou perte de l'expression de la MTAP dans le tissu tumoral.
• Tumeur solide métastatique ou localement avancée confirmée histologiquement, non susceptible de traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie.
• Capable d'avaler et de conserver le traitement d'étude administré par voie orale et disposé à enregistrer quotidiennement l'adhésion au produit expérimental.
• Maladie mesurable selon les critères de RECIST v1.1.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Fonction hématopoïétique, rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate.
• Contrôle de la glycémie et paramètres de coagulation adéquats.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Un total de 25 lames de tissu tumoral archivé ou un bloc d'archives doivent être disponibles.
• Prêt à subir une biopsie tumorale.
• Prêt à subir une biopsie tumorale, avant le début du traitement et pendant le traitement.
• Prêt à participer à une sous-étude DSPS (sites américains uniquement).
• Étude secondaire sur les effets de l'alimentation (partie 1k) : critères d'inclusion spécifiques
• - Sujet capable et désireux de manger un repas standardisé riche en graisses et en calories.
• - Sujet capable et disposé à jeûner pendant ≥ 6 heures.
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales non traitées ou maladie leptoméningée.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années.
• Tout signe de maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Infection active.
• Preuve d’une infection active par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère.
• Antécédents de thrombose artérielle.
• Infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
• Maladie du tractus gastro-intestinal.
• Antécédents d'occlusion intestinale, de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal.
• Histoire de la transplantation d'organes solides.
• Diagnostic du syndrome du QT court congénital.
• Chirurgie majeure.
• Thérapie antitumorale dans les 28 jours suivant le premier jour de l’étude.
• Traitement préalable par un inhibiteur de la méthionine adénosyltransférase 2α ou un inhibiteur de la protéine arginine méthyltransférase 5.
• Traitement antérieur par docétaxel.
• Irradiation préalable de 25 % de la moelle osseuse.
• Radiothérapie thérapeutique ou palliative dans les 2 semaines suivant le premier jour de l’étude.
• Thérapie par vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l’administration du médicament à l’étude.
• Utilisation de l'anticoagulation thérapeutique pour le traitement des événements thromboemboliques actifs.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance connus comme étant de puissants inducteurs du cytochrome P450 3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant le premier jour de l'étude.
• Toxicité non résolue due à un traitement anticancéreux antérieur.
• Reçois actuellement un traitement dans le cadre d’une autre étude sur un dispositif expérimental ou un médicament.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Parties 1 et 2 : Nombre de participants qui ont subi une toxicité limitant la dose et ayant subi un événement indésirable lié au traitement. Partie 3 : Taux de réponse objective.